بررسی میزان ناتوانی(EDSS)و عوارض کبدی در بیماران مولتیپل اسکلروزیس تحت درمان با رسیژن و بتافرون و مقایسه این دو گروه با هم

مقدمه

مولتیپل اسکلروزیس (ام اس) بیماری مزمنی است که سیستم عصبی مرکزی را مورد حمله قرار می دهد. این بیماری یکی از مهم ترین علل ناتوانی در افراد جوان است که درمان قطعی نیز ندارد و داروهای استفاده شده صرفا درمان کمکی و کنترل کننده هستند (1).

شیوع آن در دنیا 5 تا 130 در هر 100000 نفر است و در زنان 2-3 برابر شایع تر از مردان است. در ایران60000 بیمار "ام اس" و در خراسان رضوی 2500 بیمار شناسایی شده اند (2،3).

این بیماری انواع مختلفی دارد که شایع ترین نوع آن عودکننده-بهبودیابنده است. بیماری به صورت حملات عود و بهبود می باشد و پس از هر عود علائم جدید اضافه می شود یا علائم قبلی تشدید می گردد (4). در پیشگیری از عودهای جدید از اینترفرون بتا استفاده می شود که دو نوع مورد استفاده آن در حال حاضر اینترفرون بتا 1a و 1b می باشند. هر دو نوع معمولا خوب تحمل می شوند و عارضه متعارف آن ها علائم شبه آنفولانزا 24 تا 48 ساعت پس از تزریق است. سایر عوارض این نوع شامل افزایش آمینوترانسفراز سرمی، لکوپنی، آنمی و غیره می باشد (5-8). از انواع اینترفرون بتا نوع 1a می توان آونکس(Avonex)  و ربیف(Rebif) و از نوع اینترفرون بتا 1b می توان بتافرون (Betaferon) را نام برد.

در مشهد 1415 نفر از بیماران "ام اس" تحت درمان با اینترفرون هستند. در حال حاضر ربیف در پیشگیری از حملات استفاده می گردد. رسیژن(ReciGen) نوع ایرانی داروی ربیف است که پس از آونکس، پر مصرف ترین دارو در کنترل علائم بیماری ام اس محسوب می شود و از سال 1388 وارد بازار دارویی ایران شده است (9،10). با توجه به اینکه حدود یک سال است این دارو به بازار دارویی ایران وارد شده است و عملا جایگزین نوع آمریکایی ربیف شده است هنوز مطالعه ای جامع و دقیق بر روی اثرات درمانی آن و عوارض کبدی که مهم ترین عوارض دارو هستند انجام نشده است. با توجه به اینکه داروی ربیف در بازار ایران کمیاب شده است، مقایسه رسیژن با ربیف امکان پذیر نبود. لازم به ذکر است که رسیژن توسط وزارت بهداشت و درمان ایران مورد تایید قرار گرفته است و به عنوان جایگزین ربیف در حال استفاده می باشد و سوببسید زیادی هم به آن تعلق می گیرد و در حال حاضر توسط برخی از متخصصین مغز و اعصاب تجویز می گردد، لذا هدف از این مطالعه  بالینی بررسی اثرات درمانی و عوارض کبدی رسیژن، با بتافرون که به عنوان یک درمان استاندارد استفاده می شود، است.

روش کار

این مطالعه یک کارآزمایی بالینی است. اطلاعات به روش غیر احتمالی و آسان به روش مشاهده، آزمایشگاهی، پرسشنامه و مصاحبه گردآوری شدند. حجم نمونه مورد نظر با توجه به سایر مطالعات مشابه 80 بیمار انتخاب که به دو گروه 40 تایی تقسیم شدند. بیماران MS مراجعه کننده به کلینیک MS بیمارستان قائم (عج) مشهد در سال 89-1390 دارای معیارهای زیر وارد مطالعه شدند : رضایت بیمار، درجه ناتوانی بیمار بین 2 تا 5 ، از شروع بیماری بیش از یک سال نگذشته باشد، تا به حال اینترفرون استفاده نکرده باشد، سن بین 15 - 50 سال، بدون بیماری زمینه ای کبدی، کنترااندیکاسیون مصرف اینترفرون نداشته باشد، فرم عود و بهبود یابنده باشند.

معیارهای خروج از مطالعه شامل: بیماران MS دارای بیماری زمینه ای کبدی، مصرف همزمان داروی هپاتوتوکسیک،  بیش از یک سال از شروع بیماری گذشته باشد، بیماری از نوع عود و بهبود یابنده نباشد، کنترااندیکاسیون شروع اینترفرون داشته باشد، بیماران خارج از طیف سنی 15-25 سال، انواع پیشرفته بیماری، مصرف قبلی اینترفرون داشته باشد.

جهت اجرا ابتدا بیمار توسط نورولوژیست اول بررسی می گردد. کلیه خصوصیات بالینی بیمار طبق پرسشنامه مشخص شده و سپس شاخص  میزان ناتوانی یا (EDSS1) تعیین و بیمار جهت آزمایشات کبدی ارجاع می گردد. لازم به توضیح است که EDSS شاخصی برای تعیین کمیت ناتوانی در "ام اس" می باشد  و ناتوانی را در 8 سیستم عملکردی بدن اندازه گیری می کند. EDSS از 0 تا 10 نمره بندی می شود که 0/0 معادل معاینه عصبی طبیعی و 0/10 معادل مرگ ناشی از "ام اس" است. پس از انجام آزمایشات کبدی اولیه بیمار تحت درمان با رسیژن یا بتافرون قرار می گیرد و نورولوژیست دوم بدون اطلاع از وضعیت اولیه بیمار و نوع درمان در پایان ماه های 3، 6، 9، 12  پس از شروع درمان بیمار را از نظر عوارض و EDSS مورد بررسی قرار می دهد (11).

در پیگیری آزمایشات درصورت بروز هرگونه اختلال در آزمایشات و یا بروز علائم بالینی ناشی از اختلالات کبدی و یا عوارض ناشی از درمان بیمار فورا معاینه و پیگیری لازم انجام خواهد شد. در پایان مطالعه اطلاعات به دست آمده جمع آوری و کد گذاری شده و وارد رایانه می شوند.

 در این مطالعه از آمار توصیفی شامل شاخص های مرکزی و پراکندگی، نمودارها، جداول فراوانی و میانگین و نیز از آمار استنباطی شامل تی دانشجویی در مقایسه بین دو گروه استفاده شد. جهت مقایسه متغیرهای کیفی، آزمون کای2و رگرسیون لوجیستیک جهت تعیین عوامل موثر به کار رفت. تجزیه و تحلیل آماری داده ها و رسم نمودارها با نرم افزار SPSS صورت گرفت.سطح معنی دار بودن در این پژوهش 05/0p<در نظر گرفته شد.

هر دو داروی بتافرون و رسیژن مشابه بوده(هردو اینترفرون بتا هستند) و هر دو توسط وزارت بهداشت و درمان و آموزش پزشکی مورد تایید قرار گرفته اند. در رابطه با انواع داروها، اثرات، عوارض احتمالی و قیمت تمام شده به بیماران توضیح کامل داده شد و و نیازی به درج فرم رضایتنامه در این تحقیق دیده نشد.

نتایج

از 80 بیمار مورد مطالعه 22 نفر(5/27% ) را مردان و 58 نفر (5/72%) را زنان تشکیل میدادند. بیشترین فراوانی در کل بیماران مربوط به گروه سنی 26 تا 30 سال (3/36%) بود. بین دو گروه از نظر جنسیت و سن تفاوت معناداری مشهود نبود.

نتایج آنزیم های کبدی بین دو گروه در سه مرحله بررسی شد، در بار اول، در گروه بتافرون 5 بیمار (5/12%) و در گروه رسیژن نیز 5 بیمار (5/12%) دچار افزایش آنزیم های کبدی شدند و 67 بیمار (8/63%) دچار افزایش آنزیم های کبدی نشدند.  3 بیمار (5/7%) از گروه رسیژن افزایش بیش از سه برابری را در اولین بررسی تجربه نمودند. افزایش آنزیم های کبدی در گروه رسیژن در اولین بررسی به طور معناداری بیشتر بود (009/0p<).

در دومین بررسی، در گروه بتافرون 1 بیمار(5/2%) و در گروه رسیژن 4 بیمار (10%) افزایش آنزیم های کبدی را تجربه نمودند و 75 بیمار (8/93%) افزایش آنزیم های کبدی را نشان ندادند. لذا در دومین بررسی افزایش آنزیم های کبدی بین دو گروه تفاوت معناداری نداشت (016/0p<).  

در سومین مرحله بررسی در گروه بتافرون هیچکدام از بیماران دچار افزایش آنزیم های کبدی نشدند و تنها در گروه رسیژن 1 بیمار (5/2%)  این افزایش آنزیم ها را تجربه نمود در نتیجه افزایش آنزیم های کبدی در سومین بررسی بین دو گروه نیز تفاوت معناداری نداشت (081/0p<).

در این پژوهش فراوانی التهاب محل تزریق در دوگروه تفاوت معناداری نداشت و از نظر شدت مشابه بود (775/0p<).

 بروز سردرد در گروه بتافرون و میالژی در گروه رسیژن به طور معناداری کمتر بود ولی آرترالژی در دو گروه تفاوت معناداری نداشت. 

مشکلات گوارشی ناشی از دارو، ریزش مو و آنمی در دو گروه تفاوت معناداری نداشت و از لحاظ ایجاد اختلال قاعدگی نیز بین گروه بتافرون و رسیژن تفاوت معنادار نبود.

از بین 80 بیمار مولتیپل اسکلروزیس مورد مطالعه 65 بیمار  (3/81%) در طول دوره مطالعه دچار هیچ حمله ای نشدند. در گروه بتافرون تنها 3 بیمار (7.5%) دچار یک حمله طی درمان شدند. در گروه رسیژن 10 بیمار (25%) یک حمله و 2 بیمار (5%) دو حمله در حین درمان را تجربه نمودند. طبق آزمون  تعداد حملات به طور معناداری در گروه بتافرون کمتر از گروه رسیژن بود (03/0p<).

نمره EDSS  در طی 5 مرحله در بیماران ارزیابی شد که میانگین و انحراف معیار به همراه P در جدول 1 آورده شده است.

در بررسی EDSS در مرحله اول 49 بیمار (3/61%) نمره بین 2 تا 9/2 داشتند،22 بیمار (9/27%) بین 3 تا 9/3 و 9 بیمار (3/11%) نمره بیش از 4 داشتند. طبق آزمون کای دو نمره EDSS در بار اول در گروه رسیژن و بتافرون تفاوت معناداری نداشت (05/0p<).

در مرحله دوم تنها یک بیمار( 1.3%) EDSS کمتر از 9/1 داشت. 46 بیمار (5/57%) نمره بین 2 تا 9/2 داشتند، 23 بیمار  (8/28%) بین 3 تا 9/3 و 10 بیمار (5/12%) نمره بیش از 4 داشتند، که در این مرحله نمره EDSS  در گروه رسیژن به طور معناداری بیش از بتافرون بود (009/0p<).

در سومین بررسی 19 بیمار (8/23%)  EDSS کمتر از 9/1 داشتند و 39 بیمار (8/48%) نمره بین 2 تا 9/2 داشتند، 17 بیمار (3/21%) بین 3 تا 9/3 و 5 بیمار (3/6%) نمره بیش از 4 داشتند . نمره EDSS در این مرحله در گروه رسیژن با بتافرون اختلاف معناداری نداشت (01/0p<).

در چهارمین بار بررسی 26 بیمار (5/32%) EDSS کمتر از 1.9 داشتند. 34 بیمار (5/42%) نمره بین 2 تا 9/2 داشتند ، 14 بیمار (5/17%) بین 3 تا 3.9 و 6 بیمار (5/7%) نمره بیش از 4 داشتند. نمره EDSS در این مرحله در گروه رسیژن با بتافرون اختلاف معناداری داشت (000/0p<).

در بررسی EDSS در بار پنجم 20 بیمار (25%) EDSS کمتر از 9/1 داشتند . 38 بیمار (5/47%) نمره بین 2 تا 9/2 داشتند، 18 بیمار (5/22%) بین 3 تا 9/3 و 46 بیمار (5%) نمره بیش از 4 داشتند. . طبق آزمون کای دو نمره EDSS در بار پنجم در گروه رسیژن با بتافرون اختلاف معناداری نداشت (108/0p<).

پس از 12 ماه استفاده از دو دارو اختلال دید و ضعف حرکتی در بیماران استفاده کننده از رسیژن بیشتر بود در حالیکه اختلال تعادل، اختلال حسی، اختلال اسفنکتری و لرزش سر در این بیماران کمتر از گروه بتافرون بود؛ هرچند این اختلاف معنی دار  نمی باشد.

بحث

تا کنون مطالعات زیادی در مورد داروهای مورد استفاده در درمان MS انجام شده است و اثرات درمانی داروهای مختلف با هم مقایسه شده است ولی مطالعه حاضر اولین پروژه تحقیقاتی دانشگاهی در مورد داروی ایرانی رسیژن و مقایسه آن با بتافرون آلمانی در درمان مولتی اسکلروزیس است.

لازم به ذکر است که در مطالعه ای که در استان فارس با هدف بررسی میزان استفاده بتااینترفرون در1772 بیمار دچار "ام اس" در این منطقه انجام شد 9/17%، داروی آونکس؛ 28%، داروی سینوکس؛ 5/20%، ربیف؛ 4/25%، بتاسرون؛ 9/2%، رسیژن و در مجموع 1/33% داروی ایرانی استفاده می کردند (12).

در دو سال اخیر مطالعات زیادی برای مقایسه داروهای اینترفرون خارجی و نمونه های ایرانی آن ها در مبتلایان به "ام اس" انجام شده است که می توان گفت در اکثر آن ها عوارض مشابه و تاثیرات بالینی یکسان گزارش شده است و با توجه به هزینه های پایینتر نمونه های ایرانی توصیه به مصرف آن ها همراه با پایش مداوم بیماران می شود (13،14).

برای مثال در مطالعه دکتر فروغی پور و همکاران بر روی 50 بیمار "ام اس" در مشهد، عوارض جانبی نوع ایرانی اینترفرون بتا 1-a (Cinnovex) مشابه نوع خارجی آن (Avonex)گزارش شد و استفاده از آن توصیه می شود (15).

در مطالعه ای دیگر که توسط دکتر چیت ساز و همکاران در اصفهان انجام شد، آونکس و معادل ایرانی آن سینوکس بررسی گشتند. در این مطالعه که بر 80 بیمار "ام اس" انجام شد؛ EDSS بیماران در ابتدای ورود به مطالعه و پس از 6 و 12 ماه درمان و همچنین تعداد حملات در این بیماران تعیین گردید که با بررسی آن ها مشخص شد که تعداد حملات پس از یک سال و نیز میانه و میانگین EDSS پس از 6 ماه و 12 ماه از شروع دارو بین نوع ایرانی و خارجی تفاوت معناداری نداشت (16).

همچنین در مطالعه دکتر ایرانمنش و همکاران، 50 بیمار به 3 گروه درمان با آونکس، ربیف و سینوکس تقسیم شدند و در انتها ارتباط معناداری بین داروها و تعداد عودها و عوارض مشاهده نشد (17).

در مطالعه حاضر افزایش آنزیم های کبدی در اولین بررسی در گروه رسیژن به طور معناداری بیشتر بود ، در دومین بررسی در دو گروه تفاوت معناداری داشت ولی در سومین بررسی در دو گروه تفاوت معناداری نداشت که به نظر می رسد در دراز مدت عوارض کبدی بتافرون و رسیژن یکسان است.

در مطالعه ای که دکتر ترملت1 در فاصله سال های 1995 تا 2001 انجام داد، عوارض کبدی داروی بتافرون ساخت سه کشور انگلستان، کلمبیا و کانادا را مقایسه نمود. در کل 9/36 %  بیماران دچار افزایش آنزیم های کبدی شدند که در تمام اینترفرون های ساخت سه کشور مشابه بود (18).

در این مطالعه عوارضی همچون آنمی، آرترالژی، تب، ریزش مو، مشکلات گوارشی، التهاب محل تزریق و اختلال قاعدگی در دو داروی بتافرون ورسیژن تفاوت معناداری نداشت که نشانگر عوارض مشابه دو دارو و تحمل مناسب رسیژن در بیماران می باشد. در پژوهش حاضر تعداد حملات به طور معناداری در گروه بتافرون کمتر از گروه رسیژن بود.

نمره EDSS در بیماران ما در بار اول در دو گروه تفاوت معناداری نداشت، در بار دوم در گروه رسیژن به طور معناداری بیش از بتافرون بود، در بار سوم در گروه رسیژن با بتافرون اختلاف معناداری نداشت، در چهارمین بار در گروه رسیژن با بتافرون اختلاف معناداری داشت و در بار پنجم در گروه رسیژن با بتافرون اختلاف معناداری نداشت، که می تواند ناشی از اثرات در مانی تاخیری و دراز مدت رسیژن باشد.

در یک کارآزمایی بالینی که توسط دکتر اعتمادی فر و همکاران در اصفهان بر 44 بیمار انجام شد، اثر درمانی رسیژن در مقایسه با ربیف بررسی گردید. در این مطالعه فراوانی بروز عوارض دارویی طی مدت درمان در دو گروه تفاوت معناداری نداشت و اثربخشی رسیژن در کاهش عود بیماری، سطح ناتوانی و کنترل پلاک های دمیلینه مشابه ربیف گزارش شد (19). در مطالعه دکتر اعتمادی فر و همکاران تعداد بیماران کمتر از مطالعه حاضر بود (44 نفر به 80 نفر) و مدت پیگیری بیماران نیز کوتاهتر از این مطالعه بود (6 ماه نسبت به 1 سال).

در مطالعه ای در همدان اثر آونکس، ربیف و بتافرون در EDSS و مولتیپل اسکلروزیس عود کننده بررسی شد. EDSS در گروه آونکس 76/29%، در بتافرون 3/24% و در ربیف 63/26% بود که تفاوت معناداری مشهود نبود. گروه آونکس و بتافرون از لحاظ تعداد دفعات عود تفاوت معناداری قبل و پس از درمان نداشتند ولی در بیماران تحت درمان با ربیف تفاوت معناداری مشاهده شد. هر سه دارو سبب بهبود اختلالات موتور و عود شدند ولی تفاوت آماری معناداری دیده نشد (20).

نتیجه گیری

به نظر می رسد با توجه به عوارض جانبی نسبتا مشابه و نمره EDSS بیماران در طولانی مدت می توان نتیجه گرفت که رسیژن دارای تاثیر درمانی (Efficacy) مشابه بتافرون می باشد. هرچند در کوتاه مدت سبب کاهش موارد عود نمی گردد.