Comparison of the Effect of Systemic Glucantime Alone and in Combination with Oral Pentoxifylline in Treatment of Cutaneous Leishmaniasis

Document Type : Research Paper

Authors

1 Professor of Dermatology Cutaneous Leishmaniasis Research Center, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.

2 Associate professor of Dermatology Cutaneous Leishmaniasis Research Center, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.

3 Dermatologist, Mashhad, Iran.

Abstract

Introduction: Pentoxifylline has been effective in a group of diseases by its immunomodulatory effects and inhibition on TNF-.In the pathogenesis of cutaneous leishmaniasis, cytokine-TNF has also been shown to be effective.  The goal of this study was to show the increased therapeutic efficacy and reduced systemic dose of Glucantime by using oral pentoxifylline.
Materials and Methods: Intramuscular Glucantime at a dose of 20mg/kg was given to 15 patients(group I) with cutaneous leishmaniasisfor 20 days. The remaining 16 patients (group II) were given 15mg/kg daily intramuscular Glucantime) maximum two ampoule) together with oral pentoxifylline at a dose of 20 mg/kg)maximum 400 mg,  three times a day( for 20 days. Lesions results were assessed 90 days after completion of the treatment.
Results: A total of 7 patients in group I and 7 patients in group II had complete remission, and there was no significant difference between the two groups (p=0.87). Relative remission was not observed in any of the patients of the first group, while it was seen in 6 patients ofthe second group and the difference was significant (p=0.008). The number of patients without remission (less than 70%) was 8 patients in the first group and 6 patients in the second group without significant difference (p=0.37). The number of lesions with relative remission in group I was zero, and in group II was 1.4±0.7.(PV=0.01)
Conclusion: pentoxifylline in combination with Glucantime with less than standard doses can cause good therapeutic effects especially in those over 60 kg of weight who needs higher doses of Glucantime due to their weight.

Keywords

Full Text

مقدمه

   بیماری لیشمانیازیس جلدی یکی از بیماری­های آندمیک در کشور ایران و منطقه شمال شرق آن می­باشد. این بیماری گرچه اغلب خودمحدود شونده است، به علت بد شکلی به­جای مانده ازآن و نیز زمان طولانی لازم برای بهبود، غالبا نیازمند درمان می­باشد. از طرفی درمان این بیماری از اقدامات مهم در جهت کنترل آن می­باشد.

ترکیبات پنج ظرفیتی آنتی موان همچنان به عنوان خط اول درمان می­باشند ولی به علت عوارض جانبی متعدد، نیاز به تزریق عضلانی دردناک و شکست درمانی در برخی از بیماران، جستجو در جهت یافتن درمان­های کمکی در جهت کاهش دوز گلوکانتیم و افزایش اثرات درمانی آن ادامه دارد. در بررسی­های مختلف نشان داده شده است کهTNF-αیکی از سیتوکین های موثر در پیشرفت بیماری لیشمانیازیس جلدی  و احشایی است (1-2). داروی پنتوکسی فیلین که عمدتاً در درمان اختلالات عروق محیطی استفاده می­شود، ترجمه ژن TNF-α را مهار می­کند، اثرات IFNγ را تقویت می­کند(3-8).  باعث تقویت بیان نیتریک اکسید سنتتاز قابل القا (iNOS) می­شود که خود اثر ضد لیشمانیا دارد(9-10). از طرفی این دارو باعث افزایش مکانیسم­های تخریبی انگل توسط ماکروفاژها می­شود و شاید با این مکانیسم­ها در درمان لیشمانیا نقش داشته باشد(11). در مطالعه صادقیان اثر بیشتر درمان با گلوکانتیم همراه پنتوکسی فیلین نسبت به گلوکانتیم تنها نشان داده شده است(12). ماچادو[1] نیز اثرات مفید اضافه کردن درمان پنتوکسی فیلین به گلوکانتیم را از طریق پسرفت واکنش التهابی و در نتیجه کاهش آسیب بافتی در میزبان با لیشمانیوز مقاوم به درمان نشان داده است(13).  با توجه به اثرات ضد التهابی و ضد لیشمانیایی پنتوکسی فیلین و همچنین عوارض داروی گلوکانتیم که منجر به محدودیت دوز گلوکانتیم مصرفی در برخی از بیماران می­شود، بر آن شدیم تا اثر گلوکانتیم سیستمیک با دوز پائین ­همراه با پنتوکسی فیلین را، با گلوکانتیم سیستمیک با دوز معمول به تنهایی در درمان سالک جلدی مقایسه نماییم.

روش کار

  این مطالعه مداخله­ای به روش کارآزمایی بالینی و با هدف تعیین و مقایسه اثر درمانی پنتوکسی فیلین خوراکی همراه گلوکانتیم سیستمیک با دوز پائین با گلوکانتیم سیستمیک با دوز استاندارد به تنهایی در لیشمانیوز جلدی در یک بازه زمانی دو ساله انجام شد.

معیارهای ورود به مطالعه شامل :1- تایید لیشمانیوز با اسمیر یا بیوپسی2-سن ضایعات کمتر از 6 ماه 3-ضایعات با نمای بالینی لیشمانیوز شهری (خشک)4-وجود اندیکاسیون درمان سیستمیک لیشمانیازیس جلدی شامل (تعداد ضایعات بیشتر از 3 عدد، اندازه بزرگ ضایعات به­طوری­که درمان داخل ضایعه­ای ممکن نباشد، گسترش لنفاتیک ضایعات، عدم پاسخ به درمان­های قبلی، وجود ضایعات در ناحیه تحتانی ساق پا، ضایعات روی صورت، ضایعات روی غضروف­ها و مفاصل و مخاط، ضایعات چین ناخن­هاورضایت بیمار به درمان سیستمیک) معیارهای خروج از مطالعه شامل:1- وجود ممنوعیت­های درمان گلوکانتیم سیستمیک شامل( بیماری­های قلبی، کلیوی، کبدی، حاملگی،حساسیت قبلی به گلوکانتیم سیستمیک) 2- وجود ممنوعیت­های درمان با پنتوکسی فیلین شامل (بیماری خونریزی دهنده، سابقه حساسیت دارویی به پنتوکسی فیلین، حاملگی، مصرف همزمان داروهایی که با پنتوکسی فیلین تداخل دارویی دارند شامل : داروهای ماکرولیدی خوراکی، ترکیبات آزول خوراکی) 3- درمان سالک جلدی طی 2 ماه گذشته4- غیر قابل اعتماد بودن بیمار و عدم مراجعه و عدم امکان پیگیری وی5- افراد باسن کمتر از 12 سال.

  بیماران واجد شرایط در بدو ورود، پس از ارائه توضیحات لازم درباره عوارض جانبی احتمالی داروهای تجویز شده و تداخلات دارویی، و نیز اثرات درمانی آن­ها و تکمیل رضایت نامه، به صورت نیمه تصادفی سازی[2] و به ترتیب مراجعه در یکی از دو گروه مورد مطالعه قرار گرفتند. به بیماران گروه 1، گلوکانتیم سیستمیک با دوز روزانه mg/kg20 و حداکثر 3 آمپول و به بیماران گروه 2، گلوکانتیم سیستمیک  با دوز روزانه mg/kg15 و حداکثر 2 آمپول به­همراه پنتوکسی فیلین خوراکی 400 میلی گرم سه بار در روز تجویز گردید.

  بیماران در بدو ورود و در طی درمان هر هفته و سپس 20 و 40 روز پس از اتمام درمان ویزیت و معاینه شدند و از لحاظ عوارض جانبی درمان و معیارهای بهبود ضایعات که شامل میزان اندوراسیون و اریتم ضایعات مورد بررسی قرار گرفتند. معاینات تمام بیماران توسط یک نفر انجام شده و ثبت گردید.

  شدت اندوراسیون و میزان اریتم ضایعات از صفر تا 3+ درجه بندی شد که جهت اریتم معیار صفر برای عدم اریتم (برنگ پوست نرمال) و معیار 3+ بشکل اریتم شدید؛ و جهت اندوراسیون نیز معیار صفر برای عدم اندوراسیون (مانند پوست سالم مجاور) یا اندوراسیون فیبروتیک ضایعه بهبود یافته بدون سایر شواهد التهاب، و معیار 3+ نیز برای اندوراسیون واضح (مشخصه ضایعه برجسته فعال سالک) تعریف شدند.

  معیارهای 0 و 1+ و 2+ و 3+ به ترتیب برای بهبود صددرصد (کامل)، 70%، 30% و 0%  تفسیر شدند و نتیجه معاینات روز 40 (آخرین معاینه) به­عنوان نتیجه اصلی مطالعه مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت.

 پس از اتمام پیگیری (40 روز پس از اتمام درمان) میزان بهبود به شکل زیر تقسیم بندی شد:

عدم بهبود ضایعه: اندوراسیون و اریتم ضایعه بیشتر از 1+ باشد (بهبود کمتر از 70 %)

  بهبود نسبی  ضایعه: اندوراسیون و اریتم 1+ بوده ولی علائم بهبود صددرصد را نداشته باشد(بهبود99%-70 %).

بهبود کامل ضایعه: محو اندوراسیون (بجز اندوراسیون فیبروتیک پس از بهبود) محو اریتم (یا اریتم مختصر مشابه پوست اطراف) ایجاد هیپر یا هیپوپیگمانتاسیون پس از التهاب و همسطح شدن ضایعه با پوست مجاور

نتایج حاصله از دو گروه با استفاده از آزمون T مستقل ( در خصوص متغیرهای کمی) و آزمون کای دو (در خصوص متغیرهای کیفی) و با استفاده از نرم افزار SPSS (نسخه 5/11) مورد تجزیه و تحلیل آماری قرار گرفتند.

نتایج

در این بررسی تعداد 63 بیمار براساس معیارهای ورود و خروج، وارد مطالعه شدند که تعداد 31 بیمار مطالعه را تکمیل نمودند. 15 بیمار در گروه یک و16 بیمار در گروه 2 قرار گرفتند.

میانگین وزنی بیماران در گروه اول(kg 9/18 ± 9/55) (حداقل وزن 37 کیلوگرم) و برای گروه دوم(kg 7/16 ± 6/36) (حداقل9/46 کیلوگرم) بود که بین دو گروه تفاوت معنی داری وجود نداشت(35/0=p).  میانگین سنی بیماران برای گروه اول (4/10 ± 4/22) سال و برای گروه دوم (5/9 ± 4/24) سال بود که تفاوتی بین دو گروه دیده نشد(58/0=p).  از نقطه نظر تعداد ضایعه در هر فرد، میانگین برای گروه اول(5/1 ± 4/2) ضایعه و برای گروه دوم (8/2 ± 4/3) ضایعه بود که از این نظر تفاوت معنی­داری بین دو گروه مشاهده نشد(20/0=p)،  از طرفی میانگین تعداد ضایعات در نواحی باز[3]  و پوشیده[4] بدن برای گروه اول به ترتیب (5/1 ± 2) و (4/0 ± 1/1) عدد و برای گروه دوم به ترتیب3/2 ± 37/2  و1 ± 8/1  عدد حاصل شد و از این نظر نیز تفاوت معنی داری بین دو گروه حاصل نشد، برای نواحی باز(60/0=p) و برای نواحی پوشیده(23/0=p) بنابراین از نظر سایر عوامل موثر بر نتیجه درمان مانند وزن، سن، تعداد ضایعات و محل ضایعات دو گروه همسان بودند.

  تعداد 7 نفر از بیماران گروه اول و 7 نفر از بیماران گروه دوم  بهبود کامل داشتند که تفاوت معنی داری بین دو گروه وجود نداشت(87/0=p)، اما میزان بهبود نسبی(99-70% %) در هیچکدام از بیماران گروه اول مشاهده نشد ولی در 6 نفر از بیماران گروه دوم مشاهده گردید که تفاوت آماری(008/0=p) معنی دار بود. در مقایسه تعداد بیماران با بهبود کمتر از 70 % (عدم بهبود) در گروه اول 8 نفر و در گروه دوم 6 نفر وجود داشتند که تفاوت آماری معنی دار نبود(37/0=p).

  در مقایسه تعداد ضایعات با بهبود کامل در گروه اول به­طور متوسط(9/0 ± 5/1) و در گروه دوم(1 ± 7/1) ضایعه وجود داشت که تفاوت آماری معنی دار نبود(82/0=p).

  در مقایسه تعداد ضایعات با بهبود نسبی  در گروه  اول صفر ضایعه و در گروه دوم به­طور متوسط7/0 ± 4/1 ضایعه وجود داشت بنابراین اختلاف بین دو گروه محرز بود(01/0=pv). در مقایسه تعداد ضایعات با بهبود کمتر از 70% (عدم بهبود) در گروه اول 4/1±7/1 و در گروه دوم7/1±9/2 ضایعه مشاهده گردیدکه تفاوتی بین دو گروه وجود نداشت(76/0=p).

مقایسه میزان بهبود از نقطه نظر ضایعات نواحی باز و پوشیده در هر گروه و مقایسه پاسخ درمانی در افراد با وزن کمتر از 60 کیلوگرم با افراد بیشتر از 60 کیلو گرم در جدول 1 خلاصه شده است.


[1] Machado

[2] Semi-randomization

[3] exposed

[4] non-exposed

بحث

در مطالعه حاضر پس از 40 روز پی گیری، تعداد ضایعات با بهبود کامل و تعداد ضایعات با عدم بهبود در دو گروه، تفاوتی نشان ندادند. درحالیکه تعداد ضایعات با بهبود نسبی (%99-70%) چه در نواحی باز و چه در نواحی پوشیده، بین دو گروه تفاوت آماری چشمگیر داشت. با توجه به یکسان بودن اثرات درمانی دو گروه از نظر تعداد موارد با بهبود کامل و نیز موارد با عدم بهبود طی دوره پی گیری 40 روزه مطالعه، می توان چنین استنتاج کرد که در شروع درمان در هر دو گروه داروی موثر اصلی همان گلوکانتیم است که اثر سریعتری در کشتن انگل از خود نشان می­دهد و موارد قابل درمان سالک را در کوتاه مدت درمان می­نماید اما بر حسب وضعیت ایمنی بدن فرد، مواردی را نمی­تواند درمان نماید که این موارد یعنی موارد با بهبود کمتر از 70%  نیز در هر دو گروه مورد مطالعه برابر بودند.

 اما موارد با بهبود99%-70% که تفاوت قابل توجهی را بین دو گروه و به نفع گروه دوم نشان دادند، احتمالاً مواردی بوده­اندکه داروی گلوکانتیم به تنهایی نمی­توانسته سبب درمان آن­ها شود و پنتوکسی فیلین با اثرات ضد خود و اثرات اصلاح کننده ضعف ایمنی حاصل از UVB توانسته است به­طور نسبی سبب بهبود آن­ها شود. بدین ترتیب باید انتظار داشته باشیم که در صورت عدم تجویز پنتوکسی فیلین به­عنوان اجوانت برای گلوکانتیم این تعداد موارد، جزو موارد درمان نشده (بهبود کمتر از 70%) قرار بگیرند و این موضوع نیز با توجه به دوز کمتر گلوکانتیم در این گروه (گروه دوم) که 75% دوز پیشنهاد شده برای سالک است قابل توجیه می­باشد.

  از سوی دیگر، علت عدم بهبود کامل ضایعاتی که میزان بهبود99%-70% را در گروه دوم نشان دادند، به دو صورت می­توان توجیه نمود: 1- اثر داروی پنتوکسی فیلین در خصوص بهبود خون­رسانی (پرفوزیون) در افراد مختلف متفاوت است به طوریکه شروع اثر آن ممکن است پس از 2 تا 8 هفته ظاهر شود، گرچه در مورد زمان شروع اثرات ایمونولوژیک این دارو بررسی منتشر نشده است.

2- ممکن است داروی پنتوکسی فیلین نیز در بعضی موارد نتواند اثر درمانی از خود نشان دهد که این را می‌توان با توجه به وضعیت ایمونولوژیک زمینه ای افراد، قابل قبول دانست.

بدین ترتیب، شاید مدت زمان ادامه درمان با پنتوکسی فیلین در این مطالعه کوتاه بوده است و احتمالاً در صورت تداوم درمان برای مدت طولانی­تر، تعداد موارد بهبود نسبی نیز به گروه با بهبود کامل بیپوندند که این نیاز به مطالعات دیگر دارد.

اثرات داروی پنتوکسی فیلین خوراکی در لیشمانیازیس جلدی که در مطالعات و گزارشات پیشین )9،14،15) نشان داده شده است را می توان به مهار تولید (7-3) افزایش اثرات (8)،افزایش بیان iNOS و در نتیجه نیتریک اکسید که اثر ضد لیشمانیا دارد(9و10)، اصلاح اثرات مهار کنندگی سیستم ایمنی حاصل از UVB (16) که ممکن است سبب ابقاء انگل لیشمانیا در پوست شده باشد و نیز احتمالاً بهبود خون­رسانی در ضایعه و دسترسی بیشتر به گلوکانتیم در سلول­های دارای انگل، نسبت داد.

در دو بیمار با لیشمانیازیس جلدی  آمریکایی مقاوم به داروهای آنتی مونیال، پنتوکسی فیلین  با دوز 400 میلی گرم دو تا سه بار در روز به همراه –N متیل گلوکامین آنتی مونیات با دوز روزانه mg/kg15 سبب پاسخ مطلوب با علاج سریع ضایعات پوست شد و توصیه شد این درمان در موارد سالک مقاوم  مدنظر قرار گیرد(14).

  در یک مطالعه، ‌استفاده همزمان پنتوکسی فیلین با دوز 400 میلی گرم هر 8 ساعت و آنتی مونی روزانه 20 mg/kg برای 30 روز در 10 بیمار با ضایعات سالک مخاطی مقاوم سبب ری اپیتلیالیزه شدن کامل ضایعات مخاطی 90 روز پس از شروع درمان در 9 نفر از 10 نفر شد و تا یکسال پیگیری عودی مشاهده نشد(15). در یک مطالعه حیوانی، موش­های مونث C5BL/6 ایزوژنیک که گوششان توسط لیشمانیا آمازونینسیس آلوده شده بود به سه گروه تقسیم شدند. به گروه اول از ابتدای آلوده شدن، به گروه دوم 40 روز پس از تلقیح، پنتوکسی فیلین با دوز 8 mg/kgهر 12 ساعت داده شد و به گروه سوم نیز هیچ دارویی داده نشد. سپس گوش­های حیوانات از لحاظ هیستوپاتولوژیک و بررسی­های کمی تعداد پارازیت مورد بررسی قرار گرفت. در این مطالعه پنتوکسی فیلین سبب کاهش قابل توجه تعداد انگل و کاهش وزن گوش شد. بعلاوه این دارو سبب کاهش تمایل ماکروفاژها برای واکوئله شدن شد و تخریب موثر انگل­ها توسط این سلول­ها را باعث شد. علاوه بر این در گروهی که  درمان دیرتر شروع شده بود چنین اثربخشی مشاهده نشد(9).

  در مطالعه تصادفی کنترل شده دوسوکور که در ایران انجام شده است، 64 بیمار با لیشمانیوز جلدی را به دو گروه مساوی تقسیم کرده و به یک گروه گلوکانتیم سیستمیک توام با پنتوکسی فیلین و به گروه دیگر گلوکانتیم سیستمیک و پلاسبو به­مدت 20 روز تجویز شد و بیماران به­مدت 3 ماه پیگیری شدند.  در گروه دریافت کننده گلوکانتیم  و پنتوکسی فیلین3/81% بهبود کامل، 5/12% بهبود نسبی و 2/6% عدم پاسخ؛ در گروه دریافت کننده گلوکانتیم تنها 6/51% بهبود کامل، 29% بهبود نسبی و 4/19% عدم بهبود؛ در مقایسه بین دو گروه تفاوت آماری معنی دار بود و به نفع گروه درمان شده با گلوکانتیم و پنتوکسی فیلین گزارش شد (12) (04/0=p).

در مطالعه حاضر با افزودن پنتوکسی فیلین به گلوکانتیم سیستمیک برای سالک نه تنها موارد بهبود بیشتری حاصل شده است بلکه توانستیم با مقادیر کمتر گلوکانتیم از موربیدیته و عوارض این دارو بکاهیم و هم­چنین پذیرش و همکاری بیمار را افزایش دهیم، چرا که تزریق روزانه سه آمپول در طی دوره درمان، برای بیمار ناخوشایند خواهد بود.

در مطالعه صادقیان و همکارانبجز موارد با بهبود کامل، سایر موارد حتی ضایعات با تغییرات جزئی نیز جزء گروه بهبود نسبی ذکر شده است در صورتی­که در مطالعه حاضر موارد با بهبود کمتر از 70% جزء گروه با عدم بهبود ذکر شده است، از سوی دیگر در مطالعات و گزارش­های پیشین، دوز گلوکانتیم در گروه­های مورد بررسی یکسان بوده است و اثر سینرژیستیک پنتوکسی فیلین در آن­ها مشخص شده است (12).

نتیجه گیری

 بر اساس نتایج مطالعه حاضر پنتوکسی فیلین همراه  با دوزهای کمتر گلوکانتیم، بخصوص در افراد با وزن بیشتر از 60 کیلوگرم که بر اساس وزنشان نیازمند دوزهای بالاتری از گلوکانتیم هستند، توانسته است اثرات درمانی خوبی ایجاد کند.

با توجه به عدم همکاری همه بیماران جهت مراجعه و نیز محدودیت زمان اجرای طرح که پایان نامه دانشجویی می­باشدامکان پیگیری بیماران در زمانهای طولانی­تر وجود نداشت و توصیه می­گردد مطالعه­ای با حجم نمونه بیشتر و مدت زمان پیگیری طولانی­تر ( حداقل 6 ماه) و نیز با تعیین نوع گونه انگل قبل از درمان انجام گردد.

تقدیر و تشکر

از معاونت محترم پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی مشهد جهت تامین منابع مالی این مطالعه و همچنین از جناب آقای مهندس ابراهیم زاده که مطالعات آماری مطالعه را بر عهده داشتند سپاسگزاری می­شود.

References

1) Scott P, Novais FO. Cutaneous leishmaniasis: immune responses in protection and pathogenesis. Nat Rev Immunol 2016; 16:581-92.
2) Oliveira WN, Ribeiro LE, Schrieffer A, Machado P, Carvalho EM, Bacellar O. The role of inflammatory and anti-inflammatory cytokines in the pathogenesis of human tegumentary leishmaniasis. Cytokine 2014; 66:127-32.
3) Wilt SG, Milward E, Zhou JM, Nagasato K, Patton H, Rusten R, et al. In vitro evidence for a dual role of tumor necrosis factor-alpha in human immunodeficiency virus type 1 encephalopathy. Ann Neurol 2004; 37:381-94.
4) Jean Harry G, Bruccoleri A, Lefebvre d'Hellencourt C. Differential modulation of hippocampal chemical‐induced injury response by ebselen, pentoxifylline, and TNFα‐, IL‐1α‐, and IL‐6‐neutralizing antibodies. J Neurosci Res 2003; 73:526-36.
5) Armstrong AM, Foulkes R, Jennings G, Gannon C, Kirk SJ, Gardiner KR. Tumour necrosis factor inhibitors reduce the acute‐phase response in hapten‐induced colitis. Br J Surg 2002; 88:235-40.
6) Bahra PS, Rainger GE, Wautier JL, Nash GB. Effects of pentoxifylline on the different steps during adhesion and transendothelial migration of flowing neutrophils. Cell Bichem Fun 2001; 19:249-57.
7) Swartbol P, Truedsson L, Pärsson H, Norgren L. Tumor necrosis factor‐α and interleukin‐6 release from white blood cells induced by different graft materials in vitro are affected by pentoxifylline and iloprost. J Biomed Mat Res 1997; 36:400-6.
8) Weber F, Polak T, Gunther A, Kubuschok B, Janovskaja J, Bitsch A , et al. Synergistic immunomodulatory effects of interferon-beta1b and the phosphodiesterase inhibitor pentoxifylline in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol 1998; 44:27-34.
9) Hoebe KH, Gonzalez-Pamon N, Nijmeiger SM, Witkamp RF, van Leengoed LA, van Miert AS.
Differential effect of pentoxifylline on the hepaticinflammatory response in porcine liver cell cultures. Increasein inducible nitric oxide synthase expression. Biochem Pharmacol 2001; 61:1137-44.
10) Davidson RN, Yardley V, Croft SL, Konecny P, Benjamin N. A topical nitric oxide-generating therapy for cutaneous leishmaniasis.Trans R Soc Trop Med Hyg 2000; 94:319-22.
11) de Sá Oliveira T, Capp Neto M, Martins BJ, Rodrigues HA, Antonino RM, Magalhães AV. Action of pentoxifylline on experimental cutaneous leishmaniasis due to Leishmania (Leishmania) amazonensis. Mem Inst Oswaldo Cruz 2000; 95:477-82.
12) Sadeghian G, Nilforoushzadeh MA. Effect of combination therapy with systemic glucantime and pentoxifylline in the treatment of cutaneous leishmaniasis. Int J Dermatol 2006; 45:819-21.
13) Machado PR, Lessa H, Lessa M, Guimarães LH, Bang H, Ho JL, et al. Oral pentoxifylline combined with pentavalent antimony: a randomized trial for mucosal leishmaniasis. Clin Infect Dis 2007; 44:788-93.
14) Bafica A, Oliveira F, Freitas LA, Nascimento EG, Barral A. American cutaneous leishmaniasis unresponsive to antimonial drugs: successful treatment using combination of N-methilglucamine antimoniate plus pentoxifylline. Int J Dermatol 2003; 42:203-7.
15) Lessa HA, Machado P, Lima F, Cruz AA, Bacellar O, Guerreiro J, et al. Successful treatment of refractory mucosal leishmaniasis with pentoxifylline plus antimony. Am J Trop Med Hyg 2001; 65:87-9.
16) Oberyszyn TM, Tober KL, Ross MS, Robertson FM. Inhibitory effects of pentoxifylline on ultraviolet B light-induced cutaneous inflammation. Mol Carcinog 1998; 22:16-25.
medical journal of mashhad university of medical sciences
Volume 60, Issue 2
January and February 2017
Pages 461-468

Files

Share

How to cite

Statistics