Potential roles of Neurogenesis in Alzheimer's disease

Document Type : Review article

Authors

1 Department of Neuroscience, Mashhad University of Medical Science, Mashhad, Iran.

2 Shefa Neuroscience Research Center, Khatam Alanbia Hospital, Tehran, Iran.

Abstract

Introduction: Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia among the elderly. Its pathohistological characteristics are the accumulation of extracellular β-amyloid protein and hyperphosphorylation of tau protein. This neurodegenerative disorder is assumed to start with synaptic dysfunction and chronic loss of neuronal cells. Researchers believe that neurogenesis appears in adulthood; therefore, replacement of the lost neurons can represent a therapeutic approach for the management and improvement of AD. The developing field of stem cell biology offers great therapeutic potential for chronic neurological conditions such as AD, particularly if joined with a multitargeted therapeutic approach. It has been shown that enriched environment positively affects patients' cognitive behaviors through various mechanisms, including modulation of neurogenesis.
Conclusion: The current advancements in neurogenesis, stem cells therapies, and environmental enrichment in AD are reviewed in this article, and the potential barriers to the use of these treatments for AD patients are discussed.

Keywords

Full Text

مقدمه

با توجه به تغییر الگوی بیماری‏ها با پیشرفت‎های صورت گرفته در کشورهای صنعتی و افزایش میانگین طول عمر افراد، شیوع بیماری‏های تحلیل برنده نورونی به طرز نگران کننده‎ای رو به زیاد شدن است (1). امروزه نزدیک به 44 میلیون نفر در سراسر جهان به بیماری آلزایمر مبتلا هستند. تخمین زده شده است که شیوع آلزایمر و بیماری­های دمانس مربوطه تا سال 2050 به بیش از 130 میلیون مورد برسد که می­تواند هزینه و بار بسیار نگران کننده‎ای را به جوامع تحمیل کند. هزینه مربوط به نگهداری، درمان و از کار افتادگی این بیماری در سال 2016 در جهان، 818 میلیارد دلار تخمین زده شده است (2). با توجه به گزارش‎های سازمان جهانی بهداشت درسال 2014، در ایران سالانه 4000 مرگ و میر مربوط به آلزایمر رخ می‎دهد (3).برای مطالعه بیشتر در مورد اپیدمیولوژی آلزایمر و دمانس به گزارش­های سالیانه بنیاد آلزایمر(Alzheimer's Association) مراجعه کنید (4).

بیماری آلزایمر اصلی‎ترین دلیل دمانس است که بیش از 70 درصد موارد آن را تشکیل می‎دهد. این بیماری تحلیل برنده نورونی با انباشت خارج سلولی پروتئین آمیلوید بتا و انباشت بین نورونی پروتئین تاو همراه است که به کاهش تراکم سیناپسی و از بین رفتن نورون‎ها می‎انجامد که از علائم آن فراموشی گسترده، تغییر در شخصیت و ناتوانی در انجام امور روزمره است (5).

به دلیل شناخت ناقص ما از مکانیسم ایجاد این بیماری، درمان­های موجود صرفاً درمان هایی علامتی هستند که در دراز مدت اثرات درمانی خوبی را نشان نداده‎اند (5). در حال حاضر در دسته درمان‎های دارویی، مهار کننده‎های استیل کولین یکی از خط‎های اول درمانی هستند که اثرات مثبتی در عملکرد‎های شناختی بیماران دارند و همچنین احتمالاً پاتولوژی آمیلوید بتا و پروتئین تاو را نیز بهبود می‎بخشد. از این دسته دارو‎ها فقط 4 دارو دارای تاییدیه FDA[1] آمریکا هستند؛ donepezil,galantamine,rivastigmineو tacrine. این دارو­ها فقط درمانی علامتی ارائه می‎دهند و برای موارد خفیف تا متوسط این بیماری تایید می‎شوند (6). این دارو­ها به واسطه اثرات پروکولینرژیک خود، اثرات جانبی گوارشی زیادی را به همراه دارند که می­توان به مواردی چون تهوع، اسهال و استفرغ اشاره کرد. ممانتین که برای درمان موارد متوسط تا پیشرفته استفاده می­شود، به عنوان دارویی که مسیر گلوتاماترژیک را هدف قرار می‎دهد فاقد این اثرات پروکولینرژیک است (6-7). یکی از علامت­هایی که در این بیماری دیده می­شود و احتمال می­رود که در پاتولوژی این بیماری نقش داشته باشد، اختلال در نورون زایی درون مغز است (8). برای یافتن و استفاده از درمان­های ریشه­ای می‏توان افزایش نورون زایی را به عنوان یکی از نقاط هدف درمانی در نظر گرفت (9-10).

تلاش برای یافتن درمانی برای رفع علل اصلی آلزایمر پژوهشگران را به طراحی مطالعاتی بر روی واکسن­ها و پادتن هایی علیه آمیلوید بتا واداشته است. در حال حاضر مطالعات کارآزمایی‏های بالینی متعددی با استفاده از این روش در حال انجام هستند (6). یکی از این مطالعات بررسی Sulanezumab به عنوان آنالوگ انسانی آنتی بادی مونوکلونال علیه آمیلوید بتا هست که شامل دو مطالعه کارآزمایی فاز 3 بود. این مطالعات سودمندی معناداری برای Sulamezumab نشان نداد (11).

از رویکرد­های جدیدتر برای درمان آلزایمر می­توان به مداخلات تغذیه‎ای اشاره کرد. هرچند برخی مطالعات تاثیر مثبت رژیم غذایی مدیترانه‎ای را نشان داده است، اما اطلاعات فعلی برای تجویز این نوع درمان ناکافی است. فعالیت فیزیکی نیز در کارآزمایی‎های بالینی زیادی مورد بررسی قرار گرفته است که علیرغم تفاوت‎های زیاد در شیوه انجام آن­ها، اثرات کلی مثبتی را در عملکرد شناختی و روزمره نشان داده است(7).

از جدیدترین راهکارهای درمانی که در مطالعات زیادی بر روی نمونه­های حیوانی مورد بررسی قرار گرفته و نتیجه مثبتی نیز نشان داده است، سلول درمانی و استفاده از سلول­های بنیادی است که قدم بعدی برای این مطالعات، طراحی مطالعات انسانی با پیدا کردن بهترین نوع سلول بنیادی برای تزریق است (10، 12-14). به نظر می‎رسد که مکانیسم عملکرد این سلولها مربوط به تغییرات اندوژنی است که این سلول‎ها عمدتاً از طریق افزایش ترشح فاکتورهای رشد مغزی و افزایش نورون زایی درون زا اعمال می‎کنند و به جایگزینی سلول‎های از بین رفته کمتر برمی‎گردد (15-16).

با توجه به کاربرد سلول‎های بنیادی در درمان بیماری‎های دستگاه اعصاب مرکزی و با توجه به نقش زمینه‎ای اختلالات نورون زایی در بیماری آلزایمر، در این مقاله به مرور مطالعات انجام شده، نقاط مداخله‎ای احتمالی در مورد نورون زایی و سلول درمانی با کمک سلول‎های بنیادی بحث خواهیم کرد (17).

نورون زایی در مغز بالغین

شواهد اولیه مبنی بر ادامه یافتن نورون زایی در بالغین به دهه­ی 1960 بر می‎گردد. در این سال آلتمَن[2] و همکارانش برای اولین بار ادعا کردند که تشکیل نورون‎های جدید در مغز بالغین ادامه می­یابد (18). این موضوع دهه‎ها مورد بحث و بررسی بوده است تا این که سرانجام در اواسط دهه ی 1990 میلادی، مشخص گردید که مغز پستانداران بالغ تعداد زیادی سلول بنیادی/ پیش ساز عصبی (NSPCs[3]) دارد. این سلول‎ها توانایی تشکیل نورون‎های جدید را در سرتاسر طول زندگی دارند (19). آلتمَن در بررسی نورون زایی از [3H]-thymidine استفاده کرد اما در دهه‎ی1990، محققان روش­های دیگری مانند استفاده از ویروس‎های رتروویرال و یا BrdU[4] را به کار گرفتند (20).

فرایند افزودن نورون‎های جدید به مدارهای نورونی پیشین، نورون زایی نام دارد. این فرآیند در تمام نواحی مغز رخ نمی‏دهد بلکه محدود به دو ناحیه ی خاص است: ناحیه‎ی اول، ناحیه‎ی تحت بطنی (SVZ[5]) است که بطن‎های طرفی را مفروش می‎کند (تصویر 1) و ناحیه ی دوم، تحت دانه‎ای شکنج دندانه دار (DG[6]) هیپوکامپ است (تصویر 2) -(21-22). در هر دو محل نوروژنیک در مغز پستانداران گروهی از سلول‎های بنیادی وجود دارند که می‎توانند به انواع سلول‎های عصبی مجزا تبدیل شوند (23).

NSPCs­ها در ناحیه‎ی SVZ مستقر هستند و بطن‎های طرفی را مفروش می‎کنند. این سلول‎ها در مجاورت سلول‎های اپاندیمی قرار دارند. این سلول‎های غیر فعال که تقسیم آهسته‎ای نیز دارند و به عنوان سلول‎های نوع B شناخته می‎شوند، مژه‎هایی دارند که به درون بطن برجسته می‎شوند و با عروق خونی ارتباط برقرار می‎کنند (24-26). در زمان فعال شدن، سلول‎های نوع B، NSPCs­های نوع C را بوجود می‎آورند که از سرعت تقسیم بالایی برخوردار هستند و نوروبلاست هایی را تشکیل می‎دهند که به آن‎ها سلول‎های نوع A می‎گویند. سلول‏های نوع A از SVZ خارج می‎شوند و در طول مسیر مهاجرتی قدامی (RMS[7]) به سمت پیاز بویایی ([8]OB) مهاجرت می‎کنند (تصویر 1). سپس در آنجا این نورون‎های نابالغ به اینترنورون‎های گرانولار گابائرژیک، اینترنورون‎های پری گلومرولار دوپامینرژیک یا نورون‎های ژوکستاگلومرولار گلوتاماترژیک تمایز می‎یابند و وارد مدارهای نورونی آن محل می‎شوند (27-28).

مطالعات در جوندگان نشان داده‏اند که این فرایند روزانه هزاران نوروبلاست را ایجاد می‎کند اما فقط درصد کمی از آن‎ها زنده می‏مانند و وارد مدار‎های OB می‎شوند (27).


[1]Food and Drug Administration

[2]Altman

[3]Neural stem/progenitor cell

[5] Subventricular zone

[6]Dentate gyrus

[7] Rostral migratory stream

[8]Olfactory bulb

در هیپوکامپ انسان بالغ، NSPCs­ها در ناحیه‎ی تحت دانه‎ای [1] SGZشکنج دندانه‎دار مستقر هستند و سلول‎های عصبی گرانولار را در طی یک فرایند چند مرحله‎ای ایجاد می‎کنند (تصویر 2). دونوعNSPCs  در ناحیه‎ی SGZ شناخته شده است: نوع 1 و نوع 2. این سلول‎ها براساس تفاوت‎هایی ازجمله تقسیم سلولی، بیان انواع خاصی از مارکرهای مولکولی و همچنین مورفولوژی ازیکدیگر مجزا می‏شوند (22).NSPCs ­های نوع 1 که نسبتاً غیر فعال هستند، یک زایده‎ی شعاعی دارند که از GCL می‎گذرد و وارد لایه‎ی مولکولی ([2]ML) می‎شود (30،31). این سلول‎ها می‎توانند NSPCs‎های نوع 2 را بوجود بیاورند که سلول‎هایی دارای قدرت تقسیم و غیر شعاعی هستند. سلول‎های نوع 2، نوروبلاست‎ها را ایجاد می‎کنند که در هنگام تمایز زوایدی از آن‎ها منشعب می‎شود (32). نورون‎های نابالغ پس از حدود 3 هفته یک توده‎ی بزرگ از دندریت‎ها را وارد لایه‎ی مولکولی می‎کنند و همچنین یک آکسون را نیز وارد hilus می‎کنند که این آکسون تا سلول‎های هدف در hilus و منطقه‎ی CA3 امتداد می‎یابد (33-35).


[1]Subgranular zone

[2]Molecular layer

دندریت‎ها پیام‎ها را از قشر انتورینال دریافت می‎کنند و آکسون، پیام‎ها را به اینترنورون‎های hillar، سلول‎های هرمی CA3 و سلول‎های خزه‎ای می‎فرستند (34،35). بر اساس یافته‎های Cameron و همکارانش، روزانه 9000 سلول جدید با میزان بقای 50 درصد در ناحیه‎ی تحت گرانولار مغز موش بالغ تشکیل می‎شود (36). در انسان، نورون‎زایی در ناحیه‎ی زایای هیپوکامپ در سراسر طول زندگی ادامه می‎یابد و روزانه هزاران نورون جدید را می‎سازد (37).

فاکتورهای درون سلولی و خارج سلولی بسیاری شناخته شده‎اند که نورون‎زایی را کنترل می‎کنند (جدول 1). از جمله‎ی این عوامل می‎توان به مسیر پیام رسانی [1]Notch (38،39)، مسیر پیام رسانی [2]Wnt (40)، فعالیت رونویسی [3]Sox2 (41،42) و فرایندهای متابولیکی لیپیدها اشاره کرد (43). پس از این مراحل اولیه، نورون‏های نابالغ شروع به تمایز یافتن می‎کنند. این فرایند با دقت و ظرافت زیادی تنظیم می‎شود. در هیپوکامپ، ژن‎های proneural مانند NeuroD1[4]، [5]Prox1 و فاکتور‎های رونویسی [6]SoxC برای وقوع تمایز لازم‎اند در حالی که ژن‎هایی مانند Cdk5[7] و [8]Disc1 برای بلوغ و انتگراسیون نورون­ها مورد نیاز هستند. جالب توجه است که فعالیت نورونی نقش مهمی در مراحل مختلف نورون زایی ایفا می‎کند. NSPCs‎های غیر فعال می‎توانند توسط ورودی‎های گابائرژیک تحریکی فعال شوند (44). همچنین انتگراسیون نورون‎های جدید داخل مدارهای هیپوکامپی به پاسخ گیرنده‎های NMDA به گلوتامات وابسته است (45). حدود 3 تا 6 هفته پس از تشکیل سلول‎های جدید، این سلول‎ها وارد مدارهای DG و OB می‎شوند و می‎توانند عملکرد خود را انجام دهند (46،47).

در مطالعات گوناگون نشان داده شده است که عوامل گوناگون مولکولی، بیوشیمیایی و فیزیکی می‎توانند در نورون زایی موثر باشند (تصویر 3). از جمله عوامل مولکولی می‎توان p38MAPKalpha (p38α)، [9]BubR1 و گالانین را نام برد.

p38α آنزیمی­است که توسط ژن[10]MAPK14 کد می‎شود. از آنجایی که پیر شدن سلول‌های بنیادی همزمان با افزایش فعالیت مسیر سیگنالینگ p38α اتفاق می‎افتد، در مطالعه‌ای نشان داده شده است که مهار p38α می‎توان کاربرد درمانی در بیماری‎های شناختی مرتبط با پیری نظیر آلزایمر داشته باشد (48).

مطالعه دیگری نشان داده است که سطح BubR1 (یک آنزیم کیناز در نقطه‎ی وارسی تقسیم میتوز است) در نورون زایی موثر است. کمبود این فاکتور همچنین باعث اختلال در بلوغ نورون‎ها و اختلال در مورفوژنز دندریت‎ها می‏شود (49). از طرفی گالانین به عنوان یک ماده ی سیگنالینگ در SGZ عمل می‎کند و در نورون زایی هیپوکامپ موثر است (50).

در بحث عوامل بیوشیمیایی می‎توان به Myricitrin که یک مهار کننده‎ی نیتریک اکساید است و S38093 که یک آنتاگونیست histamine H3 است اشاره کرد. Myricitrin تکثیر سلولی را در SVZ و SGZ تسهیل می‎کند (51).

S38093 نیز نورون زایی را در هیپوکامپ بالغین افزایش می‎دهد و می‎تواند هدفی برای درمان نقص‎های شناختی باشد (52)

همچنین در مطالعه‎ای نشان داده شده است که تمرینات فیزیکی می‏توانند بقای سلول‎های تازه تولید شده در هیپوکامپ را در جوندگان افزایش دهند (53).

علاوه بر موارد ذکر شده، عوامل زیاد دیگری وجود دارند که می‎توانند در نورون زایی موثر باشند (جدول 1). به نظر می‎رسد این عوامل می‎توانند هدف درمان بیماری‎های شناختی نظیر آلزایمر باشند.


[1]مسیر پیام رسانی notch در تکامل و بازسازی بافتی نقش دارد و آن را تنظیم می کند

[2]مسیر پیام رسانی Wnt اعمال متعددی از جمله تحریک میتوژنیک، تعیین سرنوشت سلولی و تمایز را انجام می دهد

[3]SRY (sex determining region Y)-box 2

SOX2یک فاکتور رونویسی است که نقش مهمی در ثبات سلول های بنیادی عصبی دارد.

 

[4]neurogenic differentiation 1

 

[5]Prospero homeobox protein 1

[6]فاکتور های رونویسی SOX4، SOX11 و SOX12 که به عنوان خانواده ی SOXC طبقه بندی می شوند

[8]disrupted in schizophrenia 1

[9]budding uninhibited by benzimidazole-related 1

[10]Mitogen-activated protein kinase 14

 

اختلالات نورون زایی در بیماری آلزایمر

پلاک‎های پیری که یکی از نشانه‎های بارز آلزایمر در پاتولوژی می‎باشد به طور عمده از پپتید‎های بتا آمیلوئیدی (Ab[1]) ساخته شده‎اند که این پپتید‎ها 38-43 آمینو اسید دارند و از یک پروتئین غشایی اینتگرال به نام پروتئین پیش ساز آمیلوئید ([2]APP) ساخته می­شوند (68). شواهد زیادی از این فرضیه که APP نقش مهمی در ایجاد آلزایمر دارد را حمایت می­کنند (69). انباشت پروتئین آمیلوئید بتا در هیپوکامپ و قشر مغز، یکی از اصلی ترین علایم مربوط به بیماری آلزایمر است (70). پژوهشگران نشان داده‎اند که انباشت پروتئین آمیلوئید، هم به صورت تزریق اگزوژن و هم به صورت بیان بیشتر پیش ساز آن به صورت اندوژن، می‎تواند نورون زایی را کاهش دهد. این کاهش هم در SVZو هم درSGZ مشاهده شده است. بیشتر نورون‎های تولید شده در SVZ به پیاز بویایی و قشر مغز می‎روند (8, 14). کاهش نورون زایی از طریق کاهش تقسیم سلول‎های بنیادی عصبی، کاهش شانس زنده ماندن و تمایز آن‎ها و افزایش آپوپتوز است (71-72).

درصد زیادی از موارد ابتلا به آلزایمر به صورت تک گیر و در سنین بالا رخ می‎دهد. در حالی که پیری خطر فاکتور محیطی اصلی در فرم تک گیر است، وجود آلل ε 4 در apolipoprotein E (ApoE4) مهمترین خطر فاکتور ژنتیکی است (73). فرم فامیلیال آلزایمر (FAD[3]) که یک بیماری اتوزومال غالب نادر است و در سنین پایین‎تر رخ می‎دهد به دلیل وجود جهش در ژن‎هایی است که APP و پرسینیلین­ها (PS1[4] و PS2) را کد می‎کنند. پریسینیلین‎ها قسمت کاتالیتیک کمپلکس آسپارتیل پروتئاز گاما سکرتاز را تشکیل می‎دهند که مسئول پردازش درون غشایی انواع مختلفی از پروتئین‎های غشایی نوع یک از جمله APP هستند. شکستن APP در N-ترمینال به وسیله ی بتا سکرتاز و سپس در C-ترمینال به وسیله‎ی مجموعه ی گاما سکرتاز مسیر آمیلوئیدوژنیک را ایجاد میکند که جزء ناحیه داخل سلولی APP ([5]AICD) را همراه با Ab تولید می­کند. در مسیر غیر آمیلوئیدوژنیک آلفا سکرتاز APP را از درون ناحیه‎ی Ab می‎شکند که در نتیجه‎ی آن یک جزء حل شونده (sAPPɑ) و یک جزء کربوکسی‎ترمینال چسبیده به غشا تولید می‎شود و بدینوسیله از تشکیل Ab جلوگیری می‎شود (74). Yang و همکاران با استفاده از مدل حیوانی اعلام کردند که فقدان ApoE، تقسیم [6]NPC­های اولیه را در DG افزایش می‎دهد که باعث از بین رفتن کل NPC­های نوع یک در گذر زمان می‎شود (74). در مطالعه‎ای نشان داده شده است که NPC هایی که با وکتور‎های لنتی وایرالی آلوده شده‎اند که siRNA هایی برای جلوگیری از تولید PS1 را بیان می‎کنند، افزایش چشمگیری در تمایز سلولی نشان داده‎اند که البته این تمایز به طریقی به گاما سکرتاز وابسته بود (75). ارزیابی الحاق BrdU نشان داده است که بیان AICD، تقسیم و بقای سلول‎های پیش ساز هیپوکامپی را کاهش می‎دهد (76). در مقابل اثر منفی AICD بر نورون‎زایی، نشان داده شده است که sAPPɑ از نورون‎ها محافظت می‎کند و نورون زایی را تقویت می‎کند که احتمالا به واسطه ی تواناییش در جلوگیری از فعال شدن زیاد CDK5 و هایپر فسفریله شدن تائو است (77).

بررسی‎هایی روی مدل‎های حیوانی آلزایمر انجام شده است. این موش‎ها دچار دستکاری‎های ژنتیکی شده‎اند. در این بررسی‏ها نشان داده شده است که جهش‎های PS1 اثر منفی روی تشکیل نورون‏های جدید دارد (78). نقص در نورون زایی بالغین که با افزایش سن رخ می‎دهد می‎تواند باعث ایجاد اختلال در ساختار و عملکرد مدار انتورینال-هیپوکامپ شود. این ناحیه در آلزایمر بسیار تحت تاثیر قرار می‎گیرد (79). با انجام بررسی از مغز انسان نشان داده شده است که بیان برخی پروتئین­ها مانند[7]DCX، PSA-NCAM[8]، NeuroD1و [9]TUC-4 در هیپوکامپ بیماران کهن سال[10]آلزایمر افزایش می­یابد (80) اما در مطالعه ی دیگری نشان داده شد که تغییری در نورون زایی بیماران میانسال[11] آلزایمر رخ نمی‎دهد (81). .همچنین در مطالعه‎ای افزایش بیانBMP6همراه باکاهش مارکرهای نورون زایی در هیپوکامپ بیماران مبتلا به آلزایمر مشاهده شد (82). این اختلافات ممکن است به دلیل مراحل مختلف بیماری، تفاوت در درمان یا تفاوت در روش‎های نشان دار کردن سلول‏ها باشد (74). به طور خلاصه، تحقیقاتی که روی مدل‎های transgenic آلزایمر انجام شده است، نشان می‎دهد که نورون زایی در این مدل‎ها دچار تغییراتی می‎شود. اکثریت آن‎ها اعتقاد بر این دارند که نورون زایی دچار اختلال می‏شود در حالی که برخی مطالعات افزایش تولید نورون‎های جدید را گزارش می‎دهند که این اختلافات ممکن است علل مختلفی از جمله سن، جنس، زمینه‎ی ژنتیکی و غیره داشته باشد (74).

از آن جایی که با افزایش سن، نورون زایی کم می‎شود و همچنین مهارت‎های شناختی نیز کاهش می‎یابد، کاهش نورون زایی را یکی از عوامل موثر در اختلال عملکردهای شناختی می‎دانند (8). یکی از راه‎های درمانی جدید برای نجات نورون زایی و درمان بیماری‎های شناختی، می‎تواند استفاده از سلول‎های بنیادی باشد (83).

 

محیط غنی، نورون زایی و آلزایمر

"محیط غنی مجموعه‎ای پیچیده از محرک‎های اجتماعی و دیداری است"(84). محیط غنی در مطالعات آزمایشگاهی به معنای قفسی بزرگتر، وجود اسباب بازی‎ها، موش‎های بیشتر و تعامل اجتماعی بین آن‎ها، وجود نقاله‎های متحرک و محرک‎های دیداری دیگر در مقایسه با شرایط عادی نگهداری حیوانات است (85). از قدیم این باور وجود داشته است که داشتن زندگی‎ای "فعال"و چالش برانگیز می‎تواند از بیماری‎های شناختی جلوگیری کند و عملکرد مغز را بهبود ببخشد (86-88). پژوهش‎های فراوانی بر روی تاثیر محیط غنی بر روند بیماری آلزایمر و بهبود عملکرد‎های حافظه‎ای انجام شده است. مطالعات نیز نشان داده اند موش‎هایی که در محیط غنی قرار داشته‎اند، عملکرد بهتری در تست‎های رفتاری نشان داده اند (90،89). هر چند برخی از مطالعات در موش‎هایی با بیماری آلزایمر پیشرفته‎تر و شدیدتر، از تاثیر کم محیط غنی بر بهبود این بیماری گزارش داده‎اند. این امر می‎تواند نشان دهندۀ تاثیر بیشتر محیط غنی بر بیمار‎های خفیف و مراحل اولیه باشد (91،92). برای اثبات این فرضیه لازم است که مطالعات بیشتری با انواع غنی سازی‎های متفاوت انجام بگیرد.

تاثیر مثبت محیط غنی فقط به مدل‎های حیوانی محدود نیست. در مطالعه‎ای که در سال 2015 توسط Then و همکاران انجام شد، نشان داده شد که افرادی که شغل‎های قبلی آن‎ها نیازمند مهارت‎های زبانی بیشتر و ارتباطات بیشتر بوده است، در سنین سالمندی عملکرد بهتری در عملکردهای شناختی داشته‎اند و سرعت زوال قوای شناختی در آن‎ها کمتر است (93). همچنین در مطالعه‎ای متاآنالیز که بیش از 70000 نمونه مورد بررسی قرار گرفته بودند، نشان داده شد که با هر سال افزایش در میزان تحصیلات، شانس ابتلا به دمانس 7 درصد کاهش می‎یابد (94). در مطالعه‎ای دیگر نیز به صورت مستقل نشان داده شده است که در افرادی که به خصوص بیش از ده سال تحصیلات داشته‎اند خطر ابتلا به آلزایمر کاهش یافته است (95). تحصیلات بیشتر می‎تواند به منزله چالش‎های بیشتر و استفاده و تمرین بیشتر قوای شناختی در نظر گرفته شود. داشتن زندگی‎ای چالش برانگیز و داشتن مشغولیت‎های فراوان نه تنها خطر ابتلا به بیماری‎های شناختی را کاهش می‎دهد، بلکه عملکرد روزانه این افراد را نیز بهبود می‏بخشد (96).

عملکرد بهتر مشاهده شده می‎تواند به علت تغییرات بیوشیمیایی مغز، افزایش سیناپس زایی، ترشح بیشتر فاکتور‎های رشد، کم شدن انباشت پروتئین آمیلوئید، تنظیم التهاب‎های میکروگلیالی و افزایش نورون زایی باشد (1، 85، 90، 97). در سلسله مطالعاتی که انجام شده است، نشان داده شده که هرکدام از عوامل تشکیل دهنده محیط غنی، به جز دویدن و فعالیت داوطلبانه به تنهایی افزایش نورون زایی را باعث نمی‏شوند (34). محیط غنی با افزایش نورون زایی از طریق افزایش میزان زنده ماندن سلول‎های دختری، و ورزش از طریق افزایش نورون زایی و تقسیم سلولی عمل می‎کند. این افزایش شانس زنده ماندن می‎تواند به دلیل افزایش تراکم خارهای دندریتی، بازآرایی و گسترش قشر مغز و افزایش ترشح نوروتروفین‎ها باشد (97). با وجود اینکه مکانیسم‎های دقیق سازوکار بهبود عملکرد شناختی به دنبال محیط غنی شناخته نشده است، مجموعه موارد ذکر شده می‎توانند در این بهبود تاثیر گذار باشند. همچنین با انجام مطالعات بیشتر، مسیر‎های جدیدتری می‏توانند، پیشنهاد شوند.

با توجه به افزایش بار تحمیلی بیماری‎های شناختی بر جامعه با افزایش امید به زندگی در کشورهای پیشرفته و در حال توسعه و تغییر الگوی بیماری‏ها، سیاست‏های بهداشت عمومی مرتبط با افزایش سطح تحصیلات می‎تواند از موثر ترین روش‎ها برای کنترل و کاهش این بیماری‎ها باشد (1). یکی از مکانیسم‏های عمل محیط غنی افزایش نورون زایی است که با توجه به مشترک بودن آن با سلول درمانی، در صورت درمان توام میتواند تاثیر مضاعفی داشته باشد.

سلول‏های بنیادی و آلزایمر

سلول درمانی و تزریق سلول‏های بنیادی یکی از روش‎های جدید برای درمان بیماری‎های مربوط به سیستم عصبی مرکزی و بیماری‏های دژنره کننده بافت مغز است (14, 22). این روش در مقابل روش‎های دارویی معمول محدودیت‎های کمتری دارد و آینده خوبی را در مطالعات انجام شده نشان می‎دهد (12-13).

بعد از مطالعات فراوانی که در زمینۀ سلول درمانی در بیماری‏های تحلیل برنده نورونی بر روی مدل‎های حیوانی انجام شد، کارآزمایی هایی برای سنجش امنیت و اثرات جانبی این درمان برای بیماری‎هایی از قبیل پارکینسون و اسکلروز جانبی آمیلوتروفیک (ALS[12]) طراحی و انجام شده است که توانسته‏اند امنیت و اثربخشی این نوع درمان را تایید کنند (16، 98-100). این مطالعات اثرات جانبی بلند مدت را در نظر ندارند و هنوز باید مراحلی را برای انتقال به بالین طی کنند. همچنین هنوز برای بیماری آلزایمر مطالعه انسانی انجام نشده است.

 به دلیل قابلیت‎های تقسیمی بالای سلول‎های بنیادی جنینی، تزریق این سلول‏ها با خطر سرطانی شدن و ایجاد تراتوما همراه است (101). گلیال‎ها و نورون‏های تمایز یافته نیز به دلیل فقدان قدرت تقسیم اثرات مثبت کمتری را نشان می‎دهند و قابلیت مهاجرت به قسمت‎های آسیب دیده را ندارند. به همین دلیل سلول‎های بنیادی جنینی باید ابتدا در محیط آزمایشگاهی(72،102،103) به سلول‎های بنیادی عصبی و سلول‎های پیش ساز عصبی تمایز بیابند و سپس تزریق شوند (12). سلول‏های بنیادی عصبی، سلول‎های بنیادی چند توانی هستند که قابلیت تمایز به نورون‎ها، الیگودندروسیت و آستروسیت را دارند (104-106). سلول‎های پیش ساز عصبی از تمایز این سلول‎ها به دست می‎آیند و تک توان هستند (107). این سلول‎ها به تعداد زیاد در ناحیه SVZ و شکنج دندانه‏ای (DG) یافت می‎شوند. SVZ باقیمانده‎ای از ناحیه نورواپیتلیوم زایای جنینی است که به عنوان لایه‎ای با حفظ قابلیت تقسیمی فعال در دیواره جانبی بطن‌های طرفی قرار دارد. سلول‎های SVZ هر 12-28 روز یک بار تمام سلول‎های خود را با تقسیم جدید می‎کنند. روزانه 30000 هزار سلول پیش ساز جدید در این ناحیه به وجود می‎آید و به پیاز بویایی می‏رود (108).

در ابتدا تصور بر این بود که تزریق سلول‎های بنیادی در درمان آلزایمر برای جبران آسیب‎های بیماری از طریق جایگزینی سلول‎های از دست رفته است، اما مکانیسم عملکرد این سلول‎ها و پیشرفت‎های مشاهده شده بسیار پیچیده تر است. سلول‏های تزریق شده می‏بایست ابتدا به محل آسیب مهاجرت کنند و سپس به سلول مورد نظر تمایز بیابند و با سلول‎های حاضر ارتباطات و سیناپس‎های لازم را برقرار کنند تا اثر خود را بتوانند داشته باشند (109).بهبود عملکرد در فعالیت‎های مربوط به هیپوکامپ و تقویت حافظه به دنبال تزریق سلول‎های بنیادی عصبی در مدل‎های موشی مشاهده شده است (15, 101, 110-112). نکته قابل توجه در این مطالعات این است که بهبود عملکرد شناختی به دنبال تغییر در پاتولوژی و انباشت آمیلوئید بتا و یا پروتئین تاو نیست، بلکه به دنبال افزایش نورون زایی درون مغز، تنظیم عملکرد میکروگلیالی، تنظیم التهاب و افزایش تراکم سیناپسی است به نظر می‎رسد که این تغییرات عمدتا به علت افزایش ترشح نوروتروفین‎ها و فاکتور‎های رشد است و این فاکتورها نقش بزرگی در درمان این بیماری‎ها را بازی می‎کنند (114،113،109،103،100،15).

افزایش نورون زایی می‎تواند همچنین به دلیل اثر تنظیم کننده التهاب عصبی احتمالی به وجود آمده باشد (115). همچنین جراحتی که به دلیل تزریق این سلول‎ها به وجود می‎آید نیز می‎تواند به افزایش نورون زایی بیانجامد (116). به دنبال تزریق این سلول‎ها، موش‎ها همچنین عملکرد بهتری را در تست‎های رفتاری نشان دادند که نشان دهنده کند شدن سیر بیماری آلزایمر و بهبود علائم آن است (12).

برای یافتن مناسب ترین نوع سلول جهت تزریق به بیماران، مطالعات پیش بالینی زیادی بر روی مدل‎های حیوانی انجام گرفته است (جدول2).


[1]β-amyloid peptide

[3]familial Alzheimer's disease

[6]neural progenitor cell

[8]polysialylated nerve cell adhesion molecule

[9]TOAD/Ulip/CRMP family protein 4

[10]senile

[11]presenile

[12] Amyotrophic lateral sclerosis

علاوه بر سلول‎های بنیادی عصبی، سلول­های بنیادی مزانشیمی نیز در این مطالعات مورد بررسی قرار گرفته اند. تزریق این سلول‎ها نیز با بهبود عملکرد شناختی، افزایش نورون زایی و افزایش سیناپس زایی همراه بوده است. نکته قابل توجه این است که برخلاف سلول‎های بنیادی عصبی، سلول‎های بنیادی مزانشیمی بر پاتولوژی این بیماری موثر بوده است و سطح آمیلوید بتا انباشتی را کاهش داده است (110, 121-123). علیرغم اینکه تزریق درون بطن جانبی این نوع سلول نتایج بسیار مثبتی را نشان داده است، جست و جو برای یافتن بهترین مکان برای تزریق این نوع سلول‎ها ادامه دارد (124).

برای استفاده از سلول درمانی در بالین، لازم است که مطالعات نقشه پیشرفتی مشخص را طی کنند و 4 ویژگی را نشان دهند. اولین مساله مهم این است که ملزومات را برای این نوع درمان و خطرات احتمالی آن را در نظر بگیریم. سپس باید بهترین نوع سلول انتقالی برای هر بیماری را پیدا کنیم و در مطالعات آزمایشگاهی و حیوانی اثرات مثبت آن را نشان دهیم. همچنین لازم است تا مکانیسم زمینه‎ای این اثرات مثبت را شناسایی کنیم تا بتوانیم در بالین بر نحوه پیشرفت آن نظارت داشته باشیم و با تغییراتی، این اثرات مثبت را به حداکثر برسانیم. همچنین باید در نظر داشته باشیم که حیوانات ممکن است در برخی از خصوصیتها نتوانند کاملا خصوصیتهای انسان را نشان دهند و ممکن است اثرات متفاوتی را در مدل­های انسانی شاهد باشیم (125).

به دلیل آسیب گسترده چند نوع مسیر نورونی در بیماری آلزایمر در مقایسه با پارکینسون، مطالعات بالینی این بیماری با چالش­های بیشتری رو به رو است. با نتایج مثبتی که سلول‎های بنیادی مزانشیمی نشان داده اند، هنوز تصمیمی برای انتخاب نوع سلول اتخاذ نشده است. همچنین با کشف سلول­های بنیادی القایی چند توانی (IPSC[1])، این نوع سلول­ها نیز میتوانند به عنوان سلول­های انتخابی جهت تزریق انتخاب شوند و در مطالعات مورد بررسی قرار بگیرند. همچنین مدل­های حیوانی این بیماری با مدل‎های انسانی تفاوت هایی دارد که میتواند نوع پاسخ بیماران را متفاوت کند. از جمله این تفاوت­ها فقدان مرگ و میر وسیع نورونی در مدل­های تراریخته­ای و غیر تراریخته‎ای است. همچنین بدن بیمار ممکن است به سلول‎های تزریقی واکنش ایمنی نشان دهد که با توسعه IPSCها و نظارت دقیق میتوانیم امید داشته باشیم که این مشکل را حل کنیم (6). برای شبیه سازی بهتر شرایط تزریق در برخی از مطالعات جدید تر از سلول­های بنیادی انسانی استفاده شده است (113).

نتیجه گیری

یکی از تغییراتی که در بیماری آلزایمر دیده می‎شود و می‎تواند به عنوان یک هدف درمانی قرار بگیرد، اختلالات نورون زایی است. برای درمان و اصلاح این اختلال می‎توان از موارد زیادی اقدام کرد. یکی از اقدامات احتمالی درمانی دستکاری بیوشیمیایی در بعضی فاکتور ها، ملکول‎ها و مسیرهای پیام دهی است. با توجه به آسانی نسبی و موثر بودن محیط غنی در مطالعات بالینی، در دستور قرار دادن این اقدامات نیز می­تواند هم از طریق تنظیم نورون زایی و هم از طریق مکانیسم­های دیگر مفید باشد.

سلول درمانی و تزریق سلول‎های بنیادی نیز از روش‎های جدید و در حال پیشرفت برای درمان بیماری‎های دژنره کننده است که در مطالعات پیش بالینی و بر روی مدل‎های حیوانی نتایج امیدوار کننده‎ای را نشان داده است. چالش باقیمانده در راستای کاربرد بالینی این درمان، پیدا کردن بهترین نوع سلول برای تزریق، اثرات جانبی و طولانی مدت احتمالی این سلول‎ها و واکنش‎های ایمنی فرد دریافت کننده هستند. لازم است تا در مطالعات بیشتری از انواع مختلف سلول­های بنیادی به ویژه IPSC­ها و در محل‎های گوناگون استفاده شود تا مطالعات انسانی گسترده تری را داشته باشیم.


[1]Induced Pluripotent Stem Cells

References

1. Xu H, Gelyana E, Rajsombath M, Yang T, Li S, Selkoe D. Environmental enrichment potently prevents microglia-mediated neuroinflammation by human amyloid β-protein oligomers. J Neurosci 2016; 36:9041-56.
2. Prince MJ. World alzheimer report 2015: the global impact of dementia: an analysis of prevalence, incidence, cost and trends. London: Alzheimer's Disease International; 2015.
3. Live longer live better. World Life Expectancy. Available at: URL: http://www.worldlifeexpectancy.com; 2014.
4. Alzheimer’s Association Leadership Teams. Alzheimer’s association annual report. Chicago: Alzheimer’s Association. Available at: URL: https://www.alz.org/annual_report/downloads/annual-report.pdf; 2017.
5. Kent BA, Mistlberger RE. Sleep and hippocampal neurogenesis: implications for Alzheimer’s disease. Front Neuroendocrinol 2017; 45:35-52.
6. Ager RR, LaFerla FM. Stem cell therapy for alzheimer's disease. New York: Reviews in Cell Biology and Molecular Medicine; 2016.
7. Borisovskaya A, Pascualy M, Borson S. Cognitive and neuropsychiatric impairments in Alzheimer's disease: current treatment strategies. Curr Psychiatry Rep 2014; 16:470.
8. Anderson SA, Marín O, Horn C, Jennings K, Rubenstein J. Distinct corticalmigrations from the medial and lateral ganglionic eminences. Development 2001; 128:353-63.
9. Sahab Negah S, Mohammad Sadeghi S, Kazemi H, Modarres Mousavi M, Aligholi H. Effect of injured brain extract on proliferation of neural stem cells cultured in 3-dimensional environment. Neurosci J Shefaye Khatam 2015; 3:49-56.
10. Baghishani F, Sahab NS. The Role of neurogenesis in anxiety disorders. Neurosci J Shefaye Khatam 2017; 5:98-109 (Persian).
11. Doody RS, Thomas RG, Farlow M, Iwatsubo T, Vellas B, Joffe S, et al. Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer's disease. N Engl J Med 2014; 370:311-21.
12. Tang J, Xu H, Fan X, Li D, Rancourt D, Zhou G, et al. Embryonic stem cell-derived neural precursor cells improve memory dysfunction in Aβ (1–40) injured rats. Neurosci Res 2008; 62:86-96.
13. Björklund A, Lindvall O. Cell replacement therapies for central nervous system disorders. Nat Neurosci 2000; 3:537-44.
14. Mohammad SS, Sahab NS, Khaksar Z, Kazemi H, Aligholi H. Laminin position as one of the important components of the extracellular matrix in tissue engineering of nervous system. Neurosci J Shefaye Khatam 2014; 2:69-74.
15. Blurton-Jones M, Kitazawa M, Martinez-Coria H, Castello NA, Müller FJ, Loring JF, et al. Neural stem cells improve cognition via BDNF in a transgenic model of Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106:13594-9.
16. Negah SS, Eshaghabadi A, Mohammadzadeh E. The neuroprotective role of progesterone in traumatic brain injury; reduction of inflammatory cytokines. Neurosci J Shefaye Khatam 2015; 3:139-50.
17. Mozhdeh HP, Zeynali B, Aligholi H, Radgerdi IK, Negah SS, Hassanzadeh G. The effect of intracerebroventricular administration of streptozocin on cell proliferation in subventricular zone stem cells in a rat model of alzheimer’s disease. Neurosci J Shefaye Khatam 2015; 3:80-6.
18. Altman J, Das GD. Autoradiographic and histologicalevidence of postnatal hippocampal neurogenesis in rats. J Comp Neurol 1965; 124:319-35.
19. Kuhn HG, Dickinson-Anson H, Gage FH. Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult rat: age-related decrease of neuronal progenitor proliferation. J Neurosci 1996; 16:2027-33.
20. Taupin P, Gage FH. Adult neurogenesis and neural stem cells of the central nervous system in mammals. J Neurosci Res 2002; 69:745-9.
21. Alvarez-Buylla A, Lim DA. For the long run: maintaining germinal niches in the adult brain. Neuron 2004; 41:683-6.
22. Khaksar Z, Negah SS, Sadeghi SM. Effects of a self-assembling peptide nanofiber containing laminin motif on survival and proliferation of embryonic rat neural stem cells. Neurosci J Shefaye Khatam 2016; 4:55-64.
23. Gage FH. Mammalian neural stem cells. Science 2000; 287:1433-8.
24. Doetsch F, Caille I, Lim DA, García-Verdugo JM, Alvarez-Buylla A. Subventricular zone astrocytes are neural stem cells in the adult mammalian brain. Cell 1999; 97:703-16.
25. Mirzadeh Z, Merkle FT, Soriano-Navarro M, Garcia-Verdugo JM, Alvarez-Buylla A. Neural stem cells confer unique pinwheel architecture to the ventricular surface in neurogenic regionsof the adult brain. Cell Stem Cell 2008; 3:265-78.
26. Tavazoie M, Van der Veken L, Silva-Vargas V, Louissaint M, Colonna L, Zaidi B, et al. A specialized vascular niche for adult neural stem cells. Cell Stem Cell 2008; 3:279-88.
27. Carleton A, Petreanu LT, Lansford R, Alvarez-Buylla A, Lledo PM. Becoming a new neuron in the adult olfactory bulb. Nat Neurosci 2003; 6:507-18.
28. Brill MS, Ninkovic J, Winpenny E, Hodge RD, Ozen I, Yang R, et al. Adult generation of glutamatergic olfactorybulb interneurons. Nat Neurosci 2009; 12:1524-33.
29. Zhao C, deng W, Gage FH. Mechhanisms and Functional Implications of Adult Neurogenesis. Cell.132(4):645-60
30. Bonaguidi MA, Wheeler MA, Shapiro JS, Stadel RP, Sun GJ, Ming GL, et al. In vivo clonal analysis reveals self-renewing and multipotent adult neural stem cell characteristics. Cell 2011; 145:1142-55.
31. Encinas JM, Michurina TV, Peunova N, Park JH, Tordo J, Peterson DA, et al. Division-coupled astrocytic differentiation and age-related depletion of neural stem cells in the adult hippocampus. Cell Stem Cell 2011; 8:566-79.
32. Kempermann G, Jessberger S, Steiner B, Kronenberg G. Milestones of neuronal development in the adult hippocampus. Trends Neurosci 2004; 27:447-52.
33. Toni N, Laplagne DA, Zhao C, Lombardi G, Ribak CE, Gage FH, et al. Neurons born in the adult dentate gyrus form functional synapses with target cells. Nat Neurosci 2008; 11:901-7.
34. Toni N, Teng EM, Bushong EA, Aimone JB, Zhao C, Consiglio A, et al. Synapse formation on neurons born in the adult hippocampus. Nat Neurosci 2007; 10:727-34.
35. van Praag H, Schinder AF, Christie BR, Toni N, Palmer TD, Gage FH. Functional neurogenesis in the adult hippocampus. Nature 2002; 415:1030-4.
36. Cameron HA, Mckay RD. Adult neurogenesis produces a large pool of new granule cells in thedentate gyrus. J Comp Neurol 2001; 435:406-17.
37. Knoth R, Singec I, Ditter M, Pantazis G, Capetian P, Meyer RP, et al. Murine features of neurogenesis in the human hippocampus across the lifespan from 0 to 100 years. PloS One 2010; 5:e8809.
38. Lugert S, Basak O, Knuckles P, Haussler U, Fabel K, Götz M, et al. Quiescent and active hippocampal neural stem cells with distinct morphologies respond selectively to physiological and pathological stimuli and aging. Cell Stem Cell 2010; 6:445-56.
39. Ables JL, DeCarolis NA, Johnson MA, Rivera PD, Gao Z, Cooper DC, et al. Notch1 is required for maintenance of the reservoir of adult hippocampal stem cells. J Neurosci 2010; 30:10484-92.
40. Lie DC, Colamarino SA, SongHJ, Désiré L, Mira H, Consiglio A, et al. Wnt signalling regulates adult hippocampal neurogenesis. Nature 2005; 437:1370-5.
41. Favaro R, Valotta M, Ferri AL, Latorre E, Mariani J, Giachino C, et al. Hippocampal development and neural stem cell maintenance require Sox2-dependent regulation of Shh. Nat Neurosci 2009; 12:1248-56.
42. Suh H, Consiglio A, Ray J, Sawai T, D'Amour KA, Gage FH. In vivo fate analysis reveals the multipotent and self-renewal capacities of Sox2+ neural stem cellsin the adult hippocampus. Cell Stem Cell 2007; 1:515-28.
43. Knobloch M, Braun SM, Zurkirchen L, von Schoultz C, Zamboni N, Arauzo-Bravo MJ, et al. Metabolic control of adult neural stem cell activity by Fasn-dependent lipogenesis. Nature 2013; 493:226-30.
44. Song J, Zhong C, Bonaguidi MA, Sun GJ, Hsu D, Gu Y, et al. Neuronal circuitry mechanism regulating adult quiescent neural stem-cell fate decision. Nature 2012; 489:150-4.
45. Tashiro A, Sandler VM, Toni N, Zhao C, Gage FH. NMDA-receptor-mediated, cell-specific integration of new neurons in adult dentate gyrus. Nature 2006; 442:929-33.
46. Ge S, Yang CH, Hsu KS, Ming GL, Song H. A critical period for enhanced synaptic plasticity in newly generated neurons of the adult brain. Neuron 2007; 54:559-66.
47. Laplagne DA, Espósito MS, Piatti VC, Morgenstern NA, Zhao C, van Praag H, et al. Functional convergence of neurons generated in the developing and adult hippocampus. PLoS Biol 2006; 4:e409.
48. Cortez I, Bulavin DV, Wu P ,McGrath EL, Cunningham KA, Wakamiya M, et al. Aged dominant negative p38α MAPK mice are resistant to age-dependent decline in adult-neurogenesis and context discrimination fear conditioning. Behav Brain Res 2017; 322:212-22.
49. Yang Z, Jun H, Choi CI, Yoo KH, Cho CH, Hussaini SM, et al. Age‐related decline in BubR1 impairs adult hippocampal neurogenesis. Aging Cell 2017; 16:598-601.
50. Khan D, Khan M, Runesson J, Zaben M, Gray WP. GalR3 mediates galanin proliferative effects on postnatalhippocampal precursors. Neuropeptides 2017; 63:14-7.
51. Meyer E, Mori MA, Campos AC, Andreatini R, Guimarães FS, Milani H, et al. Myricitrin induces antidepressant-like effects and facilitates adult neurogenesis in mice. Behav Brain Res 2017; 316:59-65.
52. Guilloux JP, Samuels BA, Mendez-David I, Hu A, Levinstein M, Faye C, et al. S 38093, a histamine H3 antagonist/inverse agonist, promotes hippocampal neurogenesis and improves context discrimination task in aged mice. Sci Rep 2017; 7:42946.
53. DiFeo G, Shors TJ. Mental and physical skill training increases neurogenesis via cell survival in the adolescent hippocampus. Brain Res 2017; 1654:95-101.
54. Kuhn HG, Winkler J, Kempermann G, Thal LJ, Gage FH. Epidermal growth factor and fibroblast growth factor-2 have different effects on neural progenitors in the adult rat brain. J Neurosci 1997; 17:5820-9.
55. Malberg JE, Eisch AJ, Nestler EJ, Duman RS. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus. J Neurosci 2000; 20:9104-10.
56. Alfonso J, Le Magueresse C, Zuccotti A, Khodosevich K, Monyer H. Diazepam binding inhibitor promotes progenitor proliferation in the postnatal SVZ by reducing GABA signaling. Cell Stem Cell 2012; 10:76-87.
57. Jin K, Zhu Y, Sun Y, Mao XO, Xie L, Greenberg DA. Vascular endothelial growth factor (VEGF) stimulates neurogenesis in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci 2002; 99:11946-50.
58. Rizk P, Salazar J, Raisman-Vozari R, Marien M, Ruberg M, Colpaert F, et al. The alpha2-adrenoceptor antagonist dexefaroxan enhances hippocampal neurogenesis by increasing the survival and differentiation of new granule cells. Neuropsychopharmacology 2006; 31:1146-57.
59. Cameron H, Gould E. Adult neurogenesis is regulated by adrenal steroids in the dentate gyrus. Neuroscience 1994; 61:203-9.
60. Gould E, Tanapat P, McEwen BS, Flügge G, Fuchs E. Proliferation of granule cell precursors in the dentate gyrus of adult monkeys is diminished by stress. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95:3168-71.
61. Vallières L, Campbell IL, Gage FH, Sawchenko PE. Reduced hippocampal neurogenesis in adult transgenic mice with chronic astrocytic production of interleukin-6. J Neurosci 2002; 22:486-92.
62. Monje ML, Toda H, Palmer TD. Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis. Science 2003; 302:1760-5.
63. Meneghini V, Cuccurazzu B, Bortolotto V, Ramazzotti V, Ubezio F, Tzschentke TM, et al. The noradrenergic component in tapentadol action counteracts μ-opioid receptor–mediated adverse effects on adult neurogenesis. Mol Pharmacol 2014; 85:658-70.
64. Stanić D, Paratcha G, Ledda F, Herzog H, Kopin AS, Hökfelt T. Peptidergic influences on proliferation, migration, and placement of neural progenitors in the adult mouse forebrain. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105:3610-5.
65. Garza JC, Guo M, Zhang W, Lu XY. Leptin increases adult hippocampal neurogenesis in vivo and in vitro. J Biol Chem 2008; 283:18238-47.
66. Li E, Kim Y, Kim S, Sato T, Kojima M, Park S. Ghrelin stimulates proliferation, migration and differentiation of neural progenitors from the subventricular zone in the adult mice. Exp Neurol 2014; 252:75-84.
67. Parthsarathy V, Hölscher C. Chronic treatment with the GLP1 analogue liraglutide increases cell proliferation and differentiation into neurons in an AD mouse model. PloS One 2013; 8:e58784.
68. Selkoe DJ. Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy. Physiol Rev 2001; 81:741-66.
69. Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 2002; 297:353-6.
70. Price DL, Sisodia SS. Mutant genes in familial Alzheimer's disease and transgenic models. Annu Rev Neurosci 1998; 21:479-505.
71. Haughey NJ, Liu D, Nath A, Borchard AC, Mattson MP. Disruption of neurogenesis in the subventricular zone of adult mice, and in human cortical neuronal precursor cells in culture, by amyloid β-peptide. Neuromolecular Med 2002; 1:125-35.
72. Jahan-Abad AJ, Alizadeh L, Negah SS, Barati P, Ghadiri MK, Meuth SG, et al. Apoptosis following cortical spreading depression in juvenile rats. Mol Neurobiol 2017; 17:1-15.
73. Bu G. Apolipoprotein E and its receptors in Alzheimer's disease: pathways, pathogenesis and therapy. Nat Rev Neurosci 2009; 10:333-44.
74. Mu Y, Gage FH. Adult hippocampal neurogenesis and its role in Alzheimer's disease. Mol Neurodegener 2011; 6:85.
75. Gadadhar A, Marr R, Lazarov O. Presenilin-1 regulates neural progenitor cell differentiation in the adult brain. J Neurosci 2011; 31:2615-23.
76. Ghosal K, Stathopoulos A, Pimplikar SW. APP intracellular domain impairs adult neurogenesis in transgenic mice by inducing neuroinflammation. PloS One 2010; 5:e11866.
77. Han P, Dou F, Li F, Zhang X, Zhang YW, Zheng H, et al. Suppression of cyclin-dependent kinase 5 activation by amyloid precursor protein: a novel excitoprotective mechanism involving modulation of tau phosphorylation. J Neurosci 2005; 25:11542-52.
78. Wang R, Dineley KT, Sweatt JD, Zheng H. Presenilin 1 familial Alzheimer's disease mutation leads to defective associative learning and impaired adult neurogenesis. Neuroscience 2004; 126:305-12.
79. Baulac S, LaVoie MJ, Kimberly WT, Strahle J, Wolfe MS, Selkoe DJ, et al. Functional γ-secretase complex assembly in Golgi/trans-Golgi network: interactions among presenilin, nicastrin, Aph1, Pen-2, and γ-secretase substrates. Neurobiol Dis 2003; 14:194-204.
80. Jin K, Peel AL, Mao XO, Xie L, Cottrell BA, Henshall DC, et al. Increased hippocampalneurogenesis in Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:343-7.
81. Boekhoorn K, Joels M, Lucassen PJ. Increased proliferation reflects glial and vascular-associated changes, but not neurogenesis in the presenile Alzheimer hippocampus. Neurobiol Dis 2006; 24:1-14.
82. Crews L, Adame A, Patrick C, DeLaney A, Pham E, Rockenstein E, et al. Increased BMP6 levels in the brains of Alzheimer's disease patients and APP transgenic mice are accompanied by impaired neurogenesis. J Neurosci 2010; 30:12252-62.
83. Bali P, K Lahiri D, Banik A, Nehru B, Anand A. Potential for stem cells therapy in Alzheimer’s disease: do neurotrophic factors play critical role? Curr Alzheimer Res 2017; 14:208-20.
84. Rosenzweig MR, Bennett EL, Hebert M, Morimoto H. Social grouping cannot account for cerebral effects of enriched environments. Brain Res 1978; 153:563-76.
85. Van Praag H, Kempermann G, Gage FH. Neural consequences of enviromental enrichment. Nat Rev Neurosci 2000; 1:191-8.
86. Rosenzweig M. Development and evolution of brain size. Massachusetts: Academic Press; 1979.
87. Laurin D, Verreault R, Lindsay J, MacPherson K, Rockwood K. Physical activity and risk of cognitive impairment and dementia in elderly persons. Arch Neurol 2001; 58:498-504.
88. Pate RR, Pratt M, Blair SN, Haskell WL, Macera CA, Bouchard C, et al. Physical activity and public health: a recommendation from the Centers for Disease Control and Prevention andthe American College of Sports Medicine. JAMA 1995; 273:402-7.
89. Arendash GW, Garcia MF, Costa DA, Cracchiolo JR, Wefes IM, Potter H. Environmental enrichment improves cognition in aged Alzheimer's transgenic mice despite stable β-amyloid deposition. Neuroreport 2004; 15:1751-4.
90. Lazarov O, Robinson J, Tang YP, Hairston IS, Korade-Mirnics Z, Lee VM, et al. Environmental enrichment reduces Aβ levels and amyloid deposition in transgenic mice. Cell 2005; 120:701-13.
91. Cotel MC, Jawhar S ,Christensen DZ, Bayer TA, Wirths O. Environmental enrichment fails to rescue working memory deficits, neuron loss, and neurogenesis in APP/PS1KI mice. Neurobiol Aging 2012; 33:96-107.
92. Blázquez G, Cañete T, Tobeña A, Giménez-Llort L, Fernández-Teruel A. Cognitive and emotional profiles of aged Alzheimer's disease (3× TgAD) mice: effects of environmental enrichment and sexual dimorphism. Behav Brain Res 2014; 268:185-201.
93. Then FS, Luck T, Luppa M, König HH, Angermeyer MC, Riedel-Heller SG. Differential effects of enriched environment at work on cognitive decline in old age. Neurology 2015; 84:2169-76.
94. Xu W, Tan L, Wang HF, Tan MS, Tan L, Li JQ, et al. Education and risk of dementia: dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Mol Neurobiol 2016; 53:3113-23.
95. Then FS, Luck T, Angermeyer MC, Riedel-Heller SG. Education as protector against dementia, but what exactly do we mean by education? Age Ageing 2016; 45:523-8.
96. Festini SB, McDonough IM, Park DC. The busier the better: greater busyness is associated with better cognition. Front Aging Neurosci 2016; 8:98.
97. Olson AK, Eadie BD, Ernst C, Christie BR. Environmental enrichment and voluntary exercise massively increaseneurogenesis in the adult hippocampus via dissociable pathways. Hippocampus 2006; 16:250-60.
98. Lige L, Zengmin T. Transplantation of neural precursor cells in the treatment of parkinson disease: an efficacy and safety analysis. Turk Neurosurg 2016; 26:378-83.
99. Syková E, Rychmach P, Drahorádová I, Konrádová Š, Růžičková K, Voříšek I, et al. Transplantation of mesenchymal stromal cells in patients with amyotrophic lateral sclerosis: results of Phase I/IIa clinical trial. Cell Transplant 2017; 26:647-58.
100. Negah SS, Khaksar Z, Mohammad Sadeghi S, Erfanimajd N, Modarres Mousavi M, Aligholi H, et al. Effect of nettle root extract on histometrical parameters of cerebral and cerebellar cortices in rat following administration of testosterone. Neurosci J Shefaye Khatam 2015; 3:71-8.
101. Wang Q, Matsumoto Y, Shindo T, Miyake K, Shindo A, Kawanishi M, et al. Neural stem cells transplantation in cortex in a mouse model of Alzheimer’s disease. J Med Invest 2006; 53:61-9.
102. Jahanbazi JA, Morteza ZP, Mohammadzadeh E, Khaksar Z, Mohammad SS, Sahab NS. Proliferation assay of astrocytes isolated from rat neocortex in a nanopeptide scaffold. Neurosci J Shefaye Khatam 2016; 4:19-25.
103. Negah SS, Khaksar Z, Kazemi H, Aligholi H, Safahani M, Modarres Mousavi M, et al. The role of dopamine receptors during brain development. Neurosci J Shefaye Khatam 2014; 2:65-76.
104. McKay R. Stem cells in the central nervous system. Science 1997; 276:66-71.
105. Sahab Negah S, Khaksar Z, Aligholi H, Mohammad Sadeghi S, Modarres Mousavi SM, Kazemi H, et al. Enhancement of neural stem cell survival, proliferation, migration, and differentiation in a novel self-assembly peptide nanofibber scaffold. Mol Neurobiol 2016; 54:8050-62.
106. Negah SS, Aligholi H, Khaksar Z, Kazemi H, Mousavi SM, Safahani M, et al. Survival, proliferation, and migration of human meningioma stem-like cells in a nanopeptide scaffold. Iran J Basic Med Sci 2016; 19:1271-8.
107. Reubinoff BE, Itsykson P, Turetsky T, Pera MF, Reinhartz E, Itzik A, et al. Neural progenitors from human embryonic stem cells. Nat Biotechnol 2001; 19:1134-40.
108. Paspala SA, Murthy TK, Mahaboob VS, Habeeb MA. Pluripotent stem cells-a review of the current status in neural regeneration. Neurol India 2011; 59:558-65.
109. Marsh SE, Blurton-Jones M. Neural stem cell therapy for neurodegenerative disorders: The role of neurotrophic support. Neurochem Int 2017; 106:94-100.
110. Lee JK, Jin HK, Endo S, Schuchman EH, Carter JE, Bae JS. Intracerebral transplantation of bone marrow‐derived mesenchymal stem cells reduces amyloid‐beta deposition and rescues memory deficits inAlzheimer's disease mice by modulation of immune responses. Stem Cells 2010; 28:329-43.
111. Ben-Menachem-Zidon O, Ben-Menahem Y, Ben-Hur T, Yirmiya R. Intra-hippocampal transplantation of neural precursor cells with transgenic over-expression of IL-1receptor antagonist rescues memory and neurogenesis impairments in an Alzheimer’s disease model. Neuropsychopharmacology 2014; 39:411-24.
112. Chen SQ, Cai Q, Shen YY, Wang PY, Li MH, Teng GY. Neural stem cell transplantation improves spatial learning and memory via neuronal regeneration in amyloid-β precursor protein/presenilin 1/tau triple transgenic mice. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2014; 29:142-9.
113. Ager RR, Davis JL, Agazaryan A, Benavente F, Poon WW, LaFerla FM, et al. Human neural stem cells improve cognition and promote synaptic growth in two complementary transgenic models of Alzheimer's disease and neuronal loss. Hippocampus 2015; 25:813-26.
114. Zhang Q, Wu HH, Wang Y, Gu GJ, Zhang W, Xia R. Neural stem cell transplantation decreases neuroinflammation in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. J Neurochem 2016; 136:815-25.
115. Jin K, Xie L, Mao X, Greenberg MB, Moore A, Peng B, et al. Effect of human neural precursor cell transplantation on endogenous neurogenesis after focal cerebral ischemia in the rat. Brain Res 2011; 1374:56-62.
116. Song S, Kong X, Sava V, Cao C, Acosta S, Borlongan C, et al. Transient microneedle insertion into hippocampus triggers neurogenesis and decreases amyloid burden in a mouse model of alzheimer’s disease. Cell Transplant 2016; 25:1853-61.
117. Zhang W, Wang PJ, Sha HY, Ni J, Li MH, Gu GJ. Neural stem cell transplants improve cognitive function without altering amyloid pathology in an APP/PS1 double transgenic model of Alzheimer’s disease. Mol Neurobiol 2014; 50:423-37.
118. Cui GH, Shao SJ, Yang JJ, Liu JR, Guo HD. Designer self-assemble peptides maximize the therapeutic benefits of neural stem cell transplantation for Alzheimer’s disease via enhancing neuron differentiation and paracrine action. Mol Neurobiol 2016; 53:1108-23.
119. Marsh SE, Yeung ST, Torres M, Lau L, Davis JL, Monuki ES, et al. HuCNS-SC human NSCs fail to differentiate, formectopic clusters, and provide no cognitive benefits in a transgenic model of alzheimer's disease. Stem Cell Reports 2017; 8:235-48.
120. Wang F, Jia Y, Liu J, Zhai J, Cao N, Yue W, et al. Dental pulp stem cells promote regeneration of damaged neuron cells on the cellular model of Alzheimer's disease. Cell Biol Int 2017; 41:639-50.
121. Cui B, Li E, Yang B, Wang B. Human umbilical cord blood‐derived mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of spinal cord injury. Exp Ther Med 2014; 7:1233-6.
122. Garcia KO, Ornellas FL, Matsumoto PK, Patti CL, Mello LE, Frussa-Filho R, et al. Therapeutic effects of the transplantation of VEGF overexpressing bone marrow mesenchymal stem cells in the hippocampusof murine model of Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci 2014; 6:30.
123. Danielyan L, Beer-Hammer S, Stolzing A, Schäfer R, Siegel G, Fabian C, et al. Intranasal delivery of bone marrow-derived mesenchymal stem cells, macrophages, and microglia to the brain in mouse models of Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Cell Transplant 2014; 23:S123-39.
124. Matchynski-Franks JJ, Pappas C, Rossignol J, Reinke T, Fink K, Crane A, et al. Mesenchymal stem cells as treatment for behavioral deficits and neuropathology in the 5xFAD mouse model of Alzheimer’s disease. Cell Transplant 2016; 25:687-703.
125. Lindvall O, Kokaia Z. Stem cells in human neurodegenerative disorders--time for clinical translation? J Clin Invest 2010; 120:29-40.
 
medical journal of mashhad university of medical sciences
Volume 60, Issue 3
July and August 2017
Pages 549-566

Files

Share

How to cite

Statistics