Evaluation of post-conditioning effects of morphine sulfate on Corrected TIMI frame count in patients with anterior ST-segment myocardial infarction who have undergone primary PCI on the left anterior descending artery

Document Type : Research Paper

Authors

1 Assisstant professor of interventional cadrdiology, Division of Cardiovascular, Vascular Surgery Research Center, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.

2 Associate professor of interventional cadrdiology, Division of Cardiovascular, Vascular Surgery Research Center, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran

3 Assistant Professor of interventional cardiology, Division of Cardiovascular and Vascular Surgery Research Center, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.

Abstract

Introduction: Corrected TIMI Frame Count (CTFC) is a predictor of cardiovascular events in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI). This study evaluated the post-conditioning effects of morphine on CTFC in the patients undergoing primary precutanous coronary intervention (PPCI) on left anterior descending artery (LAD).
Subjects & Methods: This cross-sectional study was conducted on 40 patients with STEMI undergoing PPCI on LAD. Based on receiving or not receiving of 5-milligram morphine 30 minutes before PCI, patients allocated to two groups (sequentially 14 and 26 patients).
Results: There was no significant difference between two groups considering of age, sex, coronary risk factor and pre-PCI CTFC. However, post-PCI CTFC, was lower in the morphine group (13.23±4.84 versus 13.10±6.80 in control group; P= 0.000). In both groups, a significant reduction observed in CTFC after PCI, which was more in morphine group (morphine versus control: 24.95±19.04 versus 24.32±19.05; P = 0.787) but not statistically significant.
Conclusion: According to the findings of this study, it seems that in elective surgery, the replacement of crystalloids ringer and ringer's lactate, there is a significant difference in PH and postoperative complications following the use of these serums. The blood acidity following fluid therapy with ringer was higher in comparison to fluid therapy with ringer's lactate, and the delay in awakening in this group was reported high.

Keywords

Full Text

مقدمه

سکته حاد قلبی هنوز یک بیماری شایع و ناتوان کننده محسوب می‎شود و وسعت سکته مهم‎ترین عامل تعیین کننده میزان بهبودی بعداز سکته و نیز میزان مرگ و میر آن است (1). بنابر این محدود کردن وسعت آسیب میوکارد راهی مناسب جهت کاهش میزان نارسایی قلبی بعد از سکته و نیز بهبود پروگنوز بیمار می‎باشد (2-4).

بیمار سکته حاد قلبی با صعود قسمت ST (STEMI) یعنی بیماری که با درد تیپیک قفسه سینه همراه با صعود قطعه‎یST در دو اشتقاق مجاور هم حداقل 1 میلی متر (بجز V2-3 حداقل 5/1 میلی متر در خانم‎ها و 2 میلی متر در آقایان) باشد. درمان این بیمار برقراری مجدد جریان خون در رگ مسوول سکته است که می‎تواند به‎صورت دارویی (ترومبولیز) یا مکانیکال (آنژیوگرافی و سپس PCI: مداخله در عروق کرونر از طریق پوست) انجام پذیرد.

اقدامات مداخله‎ای مانند PCI و ترومبولیز از راه‎های درمانی مؤثر در درمان و ایجاد پرفیوژن مجدد عروق کرونر به دنبال سکته‎های قلبی به شمار می‎روند (5-6). PCI که معمولا به صورت آنژیوپلاستی و یا استنت گذاری بدون فیبرینولیز قبلی می‎باشد، PCI اولیه نامیده می­‎شود. به نظر می‎رسد که این روش در باز کردن شریان‎های مسدود کرونر موثرتر از فیبرینولیز باشد و هنگامی که توسط افراد با تجربه و در مراکز پزشکی ارجاعی انجام شود، با نتایج بالینی کوتاه مدت و بلند مدت بهتری همراه است. در مقایسه با فیبرینولیز، PCI اولیه اغلب در موارد زیر ترجیح داده می‎شود: وقتی که تشخیص مورد تردید باشد، شوک کاردیوژنیک وجود داشته باشد، خطر خونریزی افزایش داشته باشد و یا علایم برای حداقل 2-3 ساعت وجود داشته باشند که در این صورت لخته پیشرفت کرده است و با داروهای فیبرینولیتیک سخت‎تر حل می‎شود با این حال میزان مرگ و میر بیماران مبتلا به سکته حاد قلبی در سال اول بعد از آنفارکتوس حاد میوکاردهنوز بالا و حدود 10% می‎باشد (7-8). به نظرمی‎رسد قسمتی ازاین میزان بالای مرگ و میر (علیرغم پیشرفت‎های قابل ملاحظه در روش‎های درمانی) مربوط به پدیده‎ای به نام آسیب ریپرفیوژن میوکارد[1] است که برای اولین بار در دهه 60 توسط Jenning and Sommers معرفی شده است (9). در طی این عارضه در صورتی که خون‎رسانی مجدد میوکارد به صورت حاد انجام شود آسیب‎های ساختاری و عملکردی در عضله قلب ایجاد می‎شود. بنابراین کاهش آسیب میوکارد ناشی از خون‎رسانی مجدد یکی از اهداف درمان MI می‎باشد و مطالعات بالینی متعددی در این باره انجام شده است (10). اخیرا ثابت شده است که مکانیسم‎هایی به نام پیش حفاظتی و پس حفاظتی ایسکمیک[2] وجود دارد که از قلب در برابر آسیب ناشی از خون‎رسانی مجدد محافظت می‎کنند (11). مطالعات اخیر این فرضیه را مطرح کرده‎اند که  احتمالا اثر حفاظتی خود روی قلب را از طریق طولانی کردن موقتی اسیدوز در دوره بعد از خون‎رسانی مجدد اعمال می‎کند (11). در طی این پروسه عضله قلب از طریق اعمال اپیزودهای کوتاه و موقتی انسداد رگ درگیر در برابر آسیب ناشی از خون‎رسانی مجدد حفاظت می‎شود (12). اخیرا نشان داده شده است که فرایند فوق را نه تنها می‎توان با پر و خالی کردن مکرر بالون در حین آنژیوپلاستی به‎صورت مکانیکی نیز انجام داد، بلکه بعضی از داروها نیزاین پدیده را ایجاد می‎کنند که از آن به پست کاندیشنینگ دارویی [3]یاد می‎شود (13-14). اپیوئیدها (عمدتأ مورفین) می‎توانند از طریق رسپتورهای دلتا با تنظیم کردن باز شدن [4]mPTP ها باعت اعمال اثرات پس حفاظتی شوند و این اثر با تجویز داروهای آنتاگونیست آن‎ها مانند نالوکسان از بین می‎رود (11،15-17).

محققان، پروتکل پست کاندیشنینگ را به صورت خون‎رسانی مجدد قلبی را با سه چرخه 30 ثانیه‎ای و به دنبال آن انسداد دوباره شریان کرونرغالب طراحی کردند که نتیجه آن به وجود آمدن چندین اثر مفیدازجمله کاهش اندازه سکته، ادم میوکارد، تجمع نوتروفیل، مرگ برنامه ریزی شده سلول و بهبود عملکرد اندوتلیال بود. مسیرهای سیگنالینگ احتمالی این پدیده عبارتند از گیرنده‎های سطح سلولی، کینازها، حفظ عملکرد میتوکندری، و به ویژه تضعیف باز شدنmPTP. درنتیجه، تعدادی ازعوامل دارویی ازجمله مواد فرار بیهوشی، لیگاندهای جفت شده با پروتئینG مانند مخدرها، آدنوزین و برادیکینین، عوامل رشد مانند انسولین واریتروپویتین، پپتیدهای ناتریورتیک، آدﯾﭙﻮﺳﯿﺘﻮﮐﯿﻦ‎های گیرنده و استاتین‎ها مورد مطالعه قرارگرفته‎اند. ولی شواهد موجود برای استفاده بالینی گسترده از پست کاندیشنینگ ایسکمیک یا دارویی به منظور کاهش حجم انفارکتوس در کاربردهای بالینی ناکافی است (18-21).

مطالعات آزمایشگاهی نشان می‎دهد که مرفین ظرفیت آنتی اکسیدانی بسیار قوی دارد. مکانیسم احتمالی فعالیت آنتی اکسیدانی مرفین عبارتست از توانایی تقلیل، شلات کننده فلز، توانایی ارائه هیدروژن و شکافتن پراکسید هیدروژن، دیسموتاز و رادیکال‎های آزاد. همچنین مطالعات اخیر نشان داده‎اند اپیوئیدها نقش حیاتی در تعدیل ایسکمیک پره کاندیشنینگ ایفا می­کنند. بر اساس مطالعات انجام شده نالوکسان مانع از ایسکمیک پره کاندیشنینگ می­شود اما مورفین اثر حفاظت از قلب را به تقلید از ایسکمیک پره کاندیشنینگ انجام می­دهد و این اثر با کمک فعال شدن کانال­های پتاسیمی وابسته به آدنوزین تری فسفات (KATP) صورت می‎پذیرد. در واقع آنچه که درمکانیسم ایسکمیک محافظت از قلب ناشی ازپره کاندیشنینگ مخدرها نقش دارد به گیرنده‎های مواد مخدر باز می‎گردد. با وجود این که مورفین به دلیل وابستگی بالا به گیرنده  μ به‎طور معمول در دسته آگونیست گیرنده اپیوئیدی مو (μ) قرار می‎گیرد، اثر متقابل آن با گیرنده‎های اپیوئیدی کاپا (κ) و دلتا(δ) آن را به آگونیست اپیوئیدی غیر اختصاصی تبدیل کرده است (22-24).

اثرات پس حافظتی مورفین از قلب در جراحی تترالوژی فالوت نشان داده شده است. باتوجه به مکانیسم مولکولی، پست کاندیشنینگ ناشی ازمورفین و ایسکمیک به واسطه فعال شدن کانال‎های پتاسیمی حساس به کلسیم میتوکندری صورت می‎گیرد. علاوه براین، نشان داده شده است که مرفین به وسیله غیرفعالسازی پروتئین فسفاتاز Ser/Thr (سرین/ترئونین) از طریق  رادیکالهای آزاد اکسیژن، باعث تنظیم افزایشی فعالیت[5] AKT می‎شود که ممکن است به اثر محافظت از قلب کمک کند. همچنین، پیش آماده سازی با مرفین ممکن است گیرنده‎های اپیوئیدی را فعال کند، که به نوبه خود انتشار کالمودولین را افزایش می‎دهد، و این خود باعث افزایش انتشار پپتید وابسته به ژن کلسیتونین می‎شود که احتمالا از مسیر اکسید نیتریک صورت می‎گیرد، که نتیجه محافظت از قلب می‎باشد. با توجه به وضعیت آنتی اکسیدان/پرواکسیدان ،گیرنده L3 مخدری به آنزیم سلولی نیتریک اکساید سنتاز متصل شده ومنجر به تولید و انتشار اکسید نیتریک می‎شود. این یافته به وضعیت پرواکسیدان، مانند خون‎رسانی مجدد سریع، مربوط می‎شود، چرا که مسیر اکسید نیتریک می‎تواند منجر به ایجاد استرس پروکسی نیتریتو و نیتروساتیو شود (25-27).

در حین آنژیوگرافی شمارش اصلاح شده تیمی (CTFC) بیان‎گر تعداد فریم‎هایی است که طول می‎کشد تا کنتراست از ابتدا به لندمارک دیستال استاندارد در شریان کرونری مدنظر برسد.


[1] Myocardial Reperfusion Injury

[2] Ischemic Preconditioning &  Postconditioning

[3] Pharmacological Post Conditioning

[4] 1-methl-4 phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine

[5] Serine/theronine-specific protein kinase

CTFC ، یک اندکس ساده، عینی و متغیر پیوسته برای جریان خون کرونری است که می‎تواند به طور گسترده و به ارزانی قابل استفاده باشد. این اندازه‎گیری زمان، برای عبور کنتراست از شریان کرونری، هم صحیح (بسیار مرتبط با اندازه‎گیری‎های سرعت داپلر) و هم مشخص (قابل تکرار) است. مقادیر CTFC در پیش بینی پیامدهای بالینی بسیار مفید است. مقادیر CTFC پایین بعد از خون رسانی مجدد در سکته حاد قلبی (AMI) با میزان مرگ و میر پایین ارتباط دارد. به عنوان مثال، بیمارانی که CTFC کمتر از 14 بعد از ترومبولیز دارند، میزان مرگ کمتر از 1% در AMI دارند. مقادیر CTFC پیش بینی کننده انسداد مجدد در رگ باز مربوط به انفارکت است. همچنین CFTC به عنوان معیار ارزیابی PCI نشان داده شده است (28-29).

هدف مطالعه حاضر بررسی اثر پس حفاظتی تجویز مورفین بر CTFC در بیماران با سکته حاد قدامی قلب که تحت PCI اولیه روی شریان نزولی قدامی قلب قرار گرفته‎اند می‎باشد.

روش کار

جمعیت مورد مطالعه شامل بیمارانی بود که با آنفارکتوس میوکارد قدامی که همراه با بالا رفتن قطعه  STمراجعه می‎کردند و برای آن‎ها آنژیوپلاستی اورژانس انجام می‎گردید. مطالعه حاضر از نوع مقطعی و روش نمونه‎گیری غیر احتمالی به صورت آسان بود.

از آنجایی که تا کنون هیچ مطالعه‎ای به بررسی پارامتر CFTC به دنبال اثرات پس محافظتی مورفین نپرداخته است، این مطالعه به صورت پایلوت بر روی 40 بیمار انجام شد.

تمامی بیماران مراجعه کننده که مبتلا به انفارکتوس حاد قدامی میوکارد همراه با بالارفتن قطعه ST شده تحت  PCIاولیه قرار گرفته‎ بودند بلوک کامل گره دهلیزی-بطنی یا فیبریلاسیون دهلیزی  فشار سیستولیک کمتر از 90 میلی متر جیوهمورد بررسی قرار گرفتند و بر حسب دریافت یا عدم دریافت داروی مسکن مورفین سولفات به 2 گروه تقسیم شدند (دریافت 5میلی گرم مورفین در بازه زمانی 30 دقیقه تا PCI). در ضمن با توجه به نیمه عمر مورفین که حدود 2 تا 4 ساعت می‎باشد، اثرات آن تا پس از اقدام مداخله ای صورت گرفتهپایدار خواهد ماند و توجیه کننده اثرات پس حفاظتی مورفین در مطالعه حاضر بود.

روش تجزیه و تحلیل اطلاعات

در توصیف داده‎ها از جداول و شاخص‎های آماری مناسب مانند میانگین و... استفاده شده است. متغیرهای پیوسته به صورت mean± SD و متغیرهای طبقه‎ای به صورت عدد و درصد بیان شد.

در تجزیه و تحلیل داده‎ها ابتدا نرمال بودن داده‎ها با استفاده از آزمون یک نمونه‎ای کلوموگروف– اسمیرنف(Kolmogorov-Smirnov) مورد بررسی قرار گرفته است که نتایج آن در جدول شماره یک نشان داده شده است . مقایسه میانگین داده‎های کمی بین دو گروه تحت دریافت با مورفین و گروه کنترل با استفاده از تست تی انجام شد. همچنین در مقایسه داده‎هایی که توزیع نرمال نداشتند از آزمون ویل ککسون با ذکر میانه و دامنه بین چارکیIQR (تفاضل صدک 75 و 25) استفاده شد و در تحلیل داده‎های با مقیاس اسمی از آزمون کای دو (Pearson Chi-Square) استفاده شده است. در مواردی که بیش از20% فراوانی‎های مورد انتظار جداول کمتر از 5 بوده است (کوکران) از آزمون دقیق فیشر(Fisher's Exact Test) استفاده گردید.

نرم‎افزار مورد استفاده در این پژوهش SPSS v.19 بوده و سطح معنی‎داری در تمامی آزمون‎ها کمتر از 5% در نظر گرفته شده است.

مقادیر   05/0 p<از نظر آماری معنادار تلقی شدند.

نتایج

در جدول شماره یک نحوه توزیع نرمال متغیرها ها قابل مشاهده خواهد بود.

اطلاعات دموگرافیک

جنسیت

در این مطالعه اطلاعات 40 بیمار تحت PCI اولیه مورد بررسی قرار گرفتد. از این تعداد 10نفر (%75) دارای جنسیت مذکر و 10نفر (%10) دارای جنسیت مونث بودند. بر اساس نتایج جدول زیر، دو گروه دریافت کننده مورفین پس از انجام PCI و گروه کنترل از نظر جنسیتی با یکدیگر اختلاف آماری معنی داری نداشتند.

سن

میانگین سنی 40 بیمار تحت مطالعه56/12±32/59 سال بود و حداقل سن افراد تحت مطالعه 35سال و حداکثر 84 سال گزارش گردید. بر اساس جدول شماره یک، دو گروه دریافت کننده مورفین پس از انجام PCI و کنترل از نظر میانگین سنی با یکدیگر اختلاف آماری معنی دار نداشتند.

 سابقه فشار خون بالا

از 40 نفر وارد شده به مطالعه 8 بیمار (%20) دارای سابقه فشار خون بالا بودند. در ادامه میزان فراوانی فشار خون بالا در دو گروه دریافت کننده مورفین پس از انجام PCI و کنترل مورد بررسی قرار گرفت و از آزمون کای دو جهت مقایسه سابقه فشار خون بالا در دو گروه استفاده شد. بر اساس آنچه که در جدول زیر آورده شده است، دو گروه از نظر سابقه فشار خون بالا با یکدیگر تفاوت معنا داری نداشتند.

سابقه دیابت

از 40 نفر وارد شده به مطالعه 9 بیمار(5/22 %) دارای سابقه دیابت بودند در ادامه میزان فراوانی دیابت در دو گروه دریافت کننده مورفین پس از انجام PCI و کنترل مورد بررسی قرار گرفت و از آزمون کای دو جهت مقایسه سابقه دیابت در دو گروه استفاده شد. بر اساس آنچه که در جدول زیر آورده شده است، دو گروه از نظر سابقه دیابت با یکدیگر تفاوت معنا داری نداشتند.

مقایسه یافته آنژیوگرافیکCTFCقبل از PPCIدر دوگروه بیمارانبا توجه به پارامتریک بودن داده ها در CTFC جهت مقایسه این متغیر بین دو گروه از آزمون Independent T Test استفاده شد.

تحلیل داده‎ها نشان داد که بر اساس جدول3، میزان   CTFCقبل از PCIدر گروه بیماران دریافت کننده مورفین قبل از PCI با بیماران گروه کنترل، تفاوت آماری معنی داری نداشته است. با این حال میزان CTFC در گروه بیماران دریافت کننده مورفین قبل از PCI نسبت به بیماران گروه کنترل بیشتر بوده است.

مقایسه یافته آنژیوگرافیکCTFCبعد از PCIدر دوگروه بیماران با توجه به پارامتریک بودن داده‎ها در CTFC جهت مقایسه این متغیر بین دو گروه از آزمون Independent T Test استفاده شد.

 

تحلیل داده‎ها نشان داد که بر اساس جدول 4، میزان CTFC بعد از PCI در گروه بیماران دریافت کننده مورفین قبل از PCI کمتر از افراد گروه کنترل بوده است ولی این تفاوت از نظر آماری معنی دار نبوده است (787/0= P-Value).

مقایسه CTFCقبل از PCI با بعد از PCIدر گروه بیماران دریافت کننده مورفین قبل از PCIبا توجه به توزیع غیر نرمال داده ها در این قسمت، بر اساس آزمون ویلککسونمنطبق با جدول زیر، تحلیل داده ها نشان داد که: میزان CTFC بعد از PCIبیماران گروه دریافت کننده مورفینقبل از PCI نسبت به میزان CTFCقبل از PCIاین گروه از بیماران با کاهش معنی داری مواجه شده است (0.003= P-Value).مقایسه CTFCقبل از PCIبا بعد از PCIدر گروه بیماران عدم دریافت مورفین قبل از PCI (گروه کنترل)با توجه به توزیع غیر نرمال داده ها در این قسمت، بر اساس آزمون ویلککسون منطبق با جدول زیر، تحلیل داده ها نشان داد که طبق جدول زیر، میزان CTFCبعد از PCIدر بیماران گروه دریافتنکننده مورفینقبل از PCI (گروه کنترل) نسبت به میزان CTFCقبل از PCIاین گروه از بیماران با کاهش معنی داری مواجه شده است (001/0<=P-value).

مقایسه تفاضل CTFCقبل از PCIبا بعد از PCIدر دوگروه بیماران با توجه به پارامتریک بودن داده‎ها در داده‎های مربوط به تفاضل CTFC جهت مقایسه این متغیر بین دو گروه از آزمون Independent T Test استفاده شد.

در دو تحلیل قبلی مشاهده شد که هر دو گروه به دنبال PCI به طور معنی داری با کاهش میزان CTFC بعد از PCI نسبت به میزانCTFC قبل از  PCIروبرو شده‎اند.
هدف در این تحلیل مقایسه میزان کاهش CTFC در دو گروه دریافت کننده و یا عدم دریافت مورفین (کنترل) است.

تحلیل آماری داده‎ها نشان داد که بر اساس جدول6، میانگین میزان کاهش CTFCقبل ازPCI با  CTFCبعد از PCI، در گروه بیماران دریافت کننده مورفین قبل از PCI بیشتر از افراد گروه کنترل بوده است ولی این تفاوت از نظر آماری معنی دار نبوده است (787/0= P-Value).

بحث

مطالعه حاضر با هدف بررسی اثر پس حفاظتی مورفین روی تغییرات CTFC در بیمارانی که تحت PCIاولیه روی شریان نزولی قدامی قلب قرار گرفته بودند انجام شد و نتایج نشان داد، بیمارانی که قبل از  PCIاولیه، مورفین دریافت کرده بودند نسبت به گروهی که مورفین دریافت نکرده بودند دارای CTFCکمتری بعد از PCI بودند؛ اما این میزان به لحاظ آماری تفاوت معنی نداری نبود. همچنین، میزان کاهش CTFCبعد از PCI نسبت به قبل از PCI، در گروه بیماران دریافت کننده مورفین بیشتر از گروه کنترل بود.

اتفاقی که در مطالعه اخیر نیز مشاهده شد کاهش میزان CTFCبه دنبال PCI در تمامی بیماران تحت مطالعه بود به گونه ای که در تمام بیمارانی که تحت مواجه با مورفین قرار گرفته بودند و بیمارانی که که تحت مواجه با مورفین قرار نگرفته بودند میزان CTFCبه دنبال PCI اولیه کاهش یافته بود. در این مطالعه CTFC در مجموع بیماران تحت مطالعه بعد از  PCIکاهش داشته است و این به این معنی است که بر اساس CTFCنیز، PCI به عنوان یک اقدام درمانی مناسب باعث بهبود پرفیوژن و رفع اختلالات ریپولاریزاسیون قلبی شده است. اما جدای از تاثیر احتمالی مورفین بر روی تغییرات CTFC  که نشان دهنده آثار مثبت آن بر روی پولاریزاسیون قلبی است، استفاده از آثار پس حفاظتی مورفین با در نظر گرفتن مکانیسم های جلوگیری کننده از آسیب ریپرفیوژن میوکارد موضوعی است که در صورت اثبات وجود آن می تواند در آینده بسیار مفید واقع شود. آسیب ریپرفیوژن میوکارد پدیده ای است که برای اولین بار در دهه 60 توسط Jenning and Sommers معرفی شد است (5). در طی این عارضه، در صورتی که خونرسانی مجدد میوکارد به صورت حاد انجام شود آسیب‎های ساختاری و عملکردی در عضله قلب ایجاد می‎شود که در نمونه‎های حیوانی با افزایش میزان وسعت نکروز میوکاردی همراهی داشته و در نمونه‎های انسانی نیز پدیده با تغییر شکل بطنی[1]) و آریتمی‎های بطنی و نیز پدیده از بین رفتن جریان خون کرونری((No-Reflow همراه بوده است و پروگنوز بیماران مبتلا به AMI را بدتر نموده است. بنابراین کاهش آسیب میوکارد ناشی از خون‎رسانی مجددیکی از اهداف درمان MI به شمار می‎رود که این مطالعه نیز تلاشی در جهت درک بیشتر نقش مورفین در برابرآسیب ریپرفیوژن میوکارد می‎باشد. همچنین، با وجود قدیمی بودن فرضیه اثرات محافظت کننده قلبی مورفین از سال 1996 (17)، تا کنون مطالعات زیادی در این رابطه صورت نگرفته است. در اولین مطالعه صورت گرفته به منظور بررسی فرض آزمون اثرات محافظت کننده قلبی مورفین بر روی اندازه انفارکت قلبی در نمونه‎های موشی نشان از درست بودن این فرضیه داد و بر اساس نظر این گروه از محققین، علت احتمالی نفش محافظت کننده قلبی مورفین ناشی از یک مکانیسم وابسته به کانال­های پتاسیمی وابسته به آدنوزین تری فسفات ((KATP-گیرنده اپیوئیدی در قلب موش مطرح شده است (17). شبیه‎ترین مطالعه حیوانی صورت گرفته با مطالعه حاضر، از نظر بررسی آثار کاندیشنینگ مورفین بر آسیب ایسکمی/ برقراری مجدد جریان خون میوکاردیال دربدن زنده‎ی موش­ها، مطاله Gao و همکاران بود که بر روی 40 موش صورت گرفت (30-31). در این مطالعه موش‎ها به 4 گروه مساوی، شامل گروه Sham یعنی موش­های بدون انسداد عروق کرونر، گروه ایسکمی/ برقراری مجدد جریان خون (گروه I/R)، گروه آماده سازی حفاظتی ایسکمی (گروه IPC) و گروه آماده سازی حفاظتی مورفین (گروه MOR) تقسیم شدند که به صورت درون وریدیmg/kg 3/0 مورفین 5 دقیقه قبل از برقراری مجدد جریان خون دریافت نمودند. بخش قدامی چپ به سمت پایین عروق کرونر (LAD) موش‎ها در 5 گروه به مدت 30 دقیقه بسته شده و دوباره به مدت 90 دقیقه جریان خون برقرار شد. در این مطالعه بررسی آثار حفاظتی مورفین با اندازه‎گیری آپوپتوز به صورت کمی به واسطه­ی دئوکسی نوکلئوتیدیل ترانسفراز انتهایی[2]  صورت گرفت. نتایج این مطالعه نشان داد که در مقایسه با گروه 1/R، غلظت مالون دی آلدهید سرمی (MDA) در چهار گروه دیگر همگی کاهش و فعالیت سوپراکسید دیسموتاز افزایش یافته بود. این گروه از محققین نتیجه گیری کردند که آماده سازی محافظتی با مورفین می­تواند به میزان چشمگیری آپوپتوز میوکاردیال القا شده توسط آسیب ایسکمی/برقراری مجدد جریان خون میوکاردیال، اندازه اینفراکت میوکاردیال و غلظت MDA را کاهش و فعالیت SOD را افزایش دهد. در مطالعه‎ی Zhang و همکاران (32) اثر آماده سازی محافظتی القا شده توسط مورفین را برروی حفاظت درمقابل آسیب تزریق وریدی/ ایسکمی میوکاردیال در هشت و نه کودک تحت اصلاح تترالوژی فالوت (TOF) مورد ارزیابی قرار گرفت. نتایج این مطالعه نشان دادند آماده‎سازی محافظتی القا شده توسط مورفین حداکثر cTnl آزاد شده پس از عمل جراحی را درمقایسه با گروه کنترل (15/0± 57/0 درمقابل ng/ml 20/0 ± 75/0، 0001/0< p) کاهش می­دهد. بیماران تحت آماده سازی محافظتی القا شده توسط مورفین دارای حداکثر امتیاز اینوتروپیک            (4/2±7/5 در مقابل 6/3 ± 4/8، 0001/0< p) و دوره­ی کوتاهتری از تهویه­ی مکانیکی و نیز نگهداری در ICU

(8/6±6/20 در مقابل 3/8 ± 5/28 ساعت، 0001/0 <‌p و       3/10 ± 4/40 در مقابل 2/15± 8/57 ساعت، 0001/0 < p)

کمتری بودند، درحالی که نسبت خروجی بیشتر بطن چپ و نیز خروجی قلبی درمقایسه با گروه کنترل درطی 24 ساعت ابتدایی پس از عمل بودند

 (15/0±57/0 در مقابل 13/0 ± 51/0، 0467/0=p و 25/0± 39/1 در مقابل 0029/0 =p، L/min 21/0± 24/1) در نهایت این گروه از محققین نتیجه گرفتند آماده سازی محافظتی القا شده توسط مورفین به نظر می­رسد مصونیت قلبی درمقابل آسیب برقراری دوباره­ی جریان خون/ ایسکمی را در کودکان تحت اصلاح TOF فراهم می کند. با این حال، در هیچ یک از مطالعات صورت گرفته تا کنون اثرات آماده سازی حفاظتی مورفین بر آسیب ایسکمی/ برقراری مجدد جریان خون میوکاردیال با استفاده از تغییرات CTFCدر نمونه‎های انسانی مورد بررسی قرار نگرفته است و لذا این مطالعه اولین مطالعه صورت گرفته است که به بررسی رابطه اثرات محافظتی مورفین با تغییرات  CTFCمی پردازد و در واقع نمی‎توان مقایسه‎ای میان نتایج بدست آمده میان این مطالعه و سایر مطالعات داشت. با این حال، بر پایه نتایج بدست آمده در مطالعه حاضر، و با نگاهی به مطالعات صورت گرفته حیوانی، می‎توان به این نتیجه رسید که گزارشات اثر پس حفاظتی مورفین دلگرم کننده است، هرچند هنوز، بحث در مورد نوع الگوریتم دقیق پست‎کاندیشنینگ ایسکمیک برای استفاده در محیط‎های بالینی همچنان ادامه دارد.

محدودیت‎ها

مطالعه انجام شده، با محدودیت‎های مختلفی مواجه بود. در این مطالعه، صرفا اثرپس حفاظتی مورفین با استفاده از تغییرات CTFC به دنبال PCI مورد بررسی قرار گرفت در صورتی که بهتر بود با استفاده از مارکر های سرمی از قبیل تروپونین نیز اثر پسحفاظتی مورفین مورد بررسی قرار می‎گرفت. از آنجایی که این مطالعه به صورت پایلوت صورت گرفت، سعی شد بسیاری از فاکتورهای مخدوش کننده با طراحی معیار های خروج کنترل شوند در حالیکه بهتر است مطالعات آینده به صورت کارآزمایی بالینی طراحی شوند و علاوه بر درنظرگرفتن متغیر های زمینه‎ای بیشتر به منظور همسان سازی بیماران دو گروه، حداقل سوگیری در نتایج نیز با استفاده از تخصیص تصادفی و کورسازی صورت گیرد. پیشنهاد می‎شود مطالعات بیشتری به منظور بررسی اثرپسحفاظتی مورفین بر روی تغییرات  CTFCبا در نظر گرفتن شرایط مختلف بیماران و درگیری‎های عروق مختلف صورت گیرد.

نتیجه گیری

به نظر می‎رسد که پست کاندیشنینگ مورفین باعث کاهش بیشتر  CTFCدربیمارانی می‎شود که که تحت PCI اولیه بر روی شریان نزولی قدامی قلب قرار گرفته‎اند.

تشکر و قدردانی

از تمامی همکاران اینترونشنالست دانشگاه علوم پزشکی مشهد که با در اختیار قرار دادن اطلاعات یبماران خود ما را در انجام این پژوهش یاری کردند، کمال تشکر را داریم.


[1] ventricular remodeling

[2] TUNEL

References

1.Lloyd-Jones D, Adams R, Carnethon M, De Simone G, Ferguson TB, Flegal K, et al. Heart disease and stroke statistics--2009 update a report from the American heart association statistics committee and stroke statistics subcommittee. Circulation 2009; 119:e21-181.
2.Schuijf JD, Kaandorp TA, Lamb HJ, van der Geest RJ, Viergever EP, van der Wall EE, et al. Quantification of myocardial infarct size and transmurality by contrast-enhanced magnetic resonance imaging in men. Am J Cardiol 2004; 94:284-8.
3.Gibbons RJ, Valeti US, Araoz PA, Jaffe AS. The quantification of infarct size. J Am Coll Cardiol 2004; 44:1533-42.
4.Stenestrand U, Wallentin L; Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA). Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001; 285:430-6.
5.Jong P, Yusuf S, Rousseau MF, Ahn SA, Bangdiwala SI. Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet 2003; 361:1843-8.
6.Testa L, Van Gaal W, Zoccai GB, Agostoni P, Latini R, Bedogni F, et al. Myocardial infarction after percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of troponin elevation applying the new universal definition. QJM 2009; 102:369-78.
7.Ridker PM, Rifai N, Pfeffer M, Sacks F, Lepage S, Braunwald E, et al. Elevation of tumor necrosis factor-α and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction. Circulation 2000; 101:2149-53.
8.Marmor A, Sobel BE, Roberts R. Factors presaging early recurrent myocardial infarction (“extension”). Am J Cardiol 1981; 48:603-10.
9.Yellon DM, Hausenloy DJ. Myocardial reperfusion injury. N Engl J Med 2007; 357:1121-35.
10.Park JL, Lucchesi BR. Mechanisms of myocardial reperfusion injury. Ann Thoracic Surg 1999; 68:1905-12.
11.Zhao ZQ, Corvera JS, Halkos ME, Kerendi F, Wang NP, Guyton RA, et al. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 285:H579-88.
12.Ferdinandy P, Schulz R, Baxter GF. Interaction of cardiovascular risk factors with myocardial ischemia/reperfusion injury, preconditioning, and postconditioning. Pharmacol Rev 2007; 59:418-58.
13.Kin H, Zhao ZQ, Sun HY, Wang NP, Corvera JS, Halkos ME, et al. Postconditioning attenuates myocardial ischemia–reperfusion injury by inhibiting events in the early minutes of reperfusion. Cardiovasc Res 2004; 62:74-85.
14.Hausenloy DJ, Tsang A, Yellon DM. The reperfusion injury salvage kinase pathway: a common target for both ischemic preconditioning and postconditioning. Trends Cardiovasc Med 2005; 15:69-75.
15.Cohen MV, Yang XM, Downey JM. Acidosis, oxygen, and interference with mitochondrial permeability transition pore formation in the early minutes of reperfusion are critical to postconditioning’s success. Basic Res Cardiol 2008; 103:464-71.
16.Huhn R, Heinen A, Weber NC, Schlack W, Preckel B, Hollmann MW. Ischaemic and morphine-induced post-conditioning: impact of mKCa channels. Br J Anaesth 2010; 105:589-95.
17.Schultz JE, Hsu AK, Gross GJ. Morphine mimics the cardioprotective effect of ischemic preconditioning via a glibenclamide-sensitive mechanism in the rat heart. Circulation Res 1996; 78:1100-4.
18.Burke AP, Virmani R. Pathophysiology of acute myocardial infarction. Med Clin North Am 2007; 91:553-72.
19.Christman KL, Lee RJ. Biomaterials for the treatment of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2006; 48:907-13.
20.Karlsson L. Pharmacological interventions against myocardial ischemia and reperfusion injury. Sweden: Department of Molecular and Clinical Medicine; 2011.
21.Seino Y. Remote ischemic conditioning. Circ J 2013; 77:2883-5.
22.Heusch G, Bøtker HE, Przyklenk K, Redington A, Yellon D. Remote ischemic conditioning. J Am Coll Cardiol 2015; 65:177-95.
23.Saxena P, Newman MA, Shehatha JS, Redington AN, Konstantinov IE. Remote ischemic conditioning: evolution of the concept, mechanisms, and clinical application. J Card Surg 2010; 25:127-34.
24.Pagliaro P, Penna C. Cardiac postconditioning. Antioxid Redox Signal 2011; 14:777-9.
25.Zimmerman BJ, Granger DN. Mechanisms of reperfusion injury. Am J Med Sci 1994; 307:284-92.
26.Alvarez P, Tapia L, Mardones LA, Pedemonte JC, Farías JG, Castillo RL. Cellular mechanisms against ischemia reperfusion injury induced by the use of anesthetic pharmacological agents. Chem Biol Interact 2014; 218:89-98.
27.Rentoukas I, Giannopoulos G, Kaoukis A, Kossyvakis C, Raisakis K, Driva M, et al. Cardioprotective role of remote ischemic periconditioning in primary percutaneous coronary intervention: enhancement by opioid action. JACC Cardiovasc Interv 2010; 3:49-55.
28.Safi M, Vakili H, Saadat H, Khameneh BR, Ahmadi M. The comparison of intracoronary versus intravenous eptifibatide administration during primary percutaneous coronary intervention of acute ST-segment elevation myocardial infarction. Life Sci J 2012; 9:215-22.
29.Gaziano TA, Gaziano JM. Global burden of cardiovascular disease. In: Bonow RO, Mann DL, Zipes DP, Libby P, editors. Braunwald's heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: Elsevier Health Sciences; 2012. P. 1-18.
30.Ling Ling J, Wong G, Yao L, Xia Z, Irwin MG. Remote pharmacological post‐conditioning by intrathecal morphine: cardiac protection from spinal opioid receptor activation. Acta Anaesthesiol Scand 2010; 54:1097-104.
31.Gao DP, Zhao GQ, Wang J, Gao M. Effects of morphine postconditioning on myocardial ischemia-reperfusion injury in rats in vivo. Adv Mater Res 2013; 680:617-9.
32.Zhang R, Shen L, Xie Y, Gen L, Li X, Ji Q. Effect of morphine-induced postconditioning in corrections of tetralogy of fallot. J Cardiothorac Surg 2013; 8:76.
medical journal of mashhad university of medical sciences
Volume 60, Issue 6
May and June 2018
Pages 743-755

Files

Share

How to cite

Statistics