The Evaluation of prevalence of 25 _hydroxy vitamin D in hemodialysis patient

Document Type : Research Paper

Authors

1 Assistant Professor of Nephrology , Loghman Hakim Hospital,Shahid Beheshti University

2 Resident of Internal Medicine, Shahid Beheshti University

Abstract

Introduction
The level of 1’25 dihydroxy vitamin D begins to decline early in the course of chronic kidney disease, owing to the decline in proximal tubular production of 1α hydroxylase . Vitamin D plays an essential role in muscle function, immune system, bone metabolism and cardiovascular.in addition to 1, 25 dihydroxy vitamin D, the level of 25 hydroxy vitamin D is decreased in uremic patients.
Materials and Methods
This cross sectional study was performed in summer 1391 in hemodialysis centers of Loghman Hakim   and Ashrafi Esfahani  hospital. Inclusion criteria were adequate dialysis delivery with KT/V>1.2, age>15, serum albumin>3.5 and not missing dialysis more than two sessions in each month. The exclusion criteria were being on dialysis less than 3 months, Presence of Catabolic states (malignancy, and HIV).Calcium, Phosphor, Hemoglobin ,parathyroid hormone ( PTH),25 hydroxy D (25 OHD) and C-Reactive protein ( CRP) were tested for all.
Results
135 Patients, 62 were male (51%) and 66 were Females (69%) 85 patients (63%) had 25 OHD deficiency.43 patients had normal level and 7 Patients (5.2%) had toxic level.
Conclusion
This study showed that 25 OHD Deficiency is common in our country and 25OHD supplements are useful for these patients. Therefore It was recommended to test the level of 25 OHD of the patients frequently. The removal of 25 OHD would result in functional improvement of patients.
 
Acknowledgement:The authors especially acknowledge for the nurses of dialysis units for their collaboration.
Confelict of interest: None declared.

Keywords


مقدمه

سطح سرمی 25و1 دی هیدروکسی ویتامین D  2 D)(1,25 (OH ) که فرم فعال ویتامینD است، در سیر نارسایی مزمن کلیه به سرعت کاهش پیدا میکند که ناشی از کاهش تولید α 1 هیدروکسیلاز درتوبول پروگزیمال کلیه است و منجر به پیشرفت هایپرپارا تیروئیدی ثانویه می شود (1). به دنبال این تغییرات عملکرد فیزیکی بیمار مختل می شود (2-5). هایپر پارا تیروئیدی ثانویه در نارسایی مزمن کلیه ((CKD[1] و مرحله انتهایی بیماری کلیویESRD) ()[2] در پاسخ به اختلال در ترشح پاراتورمون      (PTH)[3] ناشی از تغییر در سطح سرمی کلسیم و فسفر و کاهش 25  هیدروکسی ویتامینD   D)( (25 (OH رخ می دهد (6). گرچه نقش مولکولی ویتامین D در عضلات اسکلتی کاملاً شناخته است، اخیراً تمرکز بر ویتامینD  در بیمارانESRD جهت جلوگیری و درمان هایپر پاراتیروئیدی ثانویه و تاثیرآن بر متابولیسم استخوان و کلسیفیکاسیون بافتی است (7) .

ویتامین  D نقش اساسی در رشد عضلات و انقباض عضلات دارد و از طریق انتقال کلسیم وفسفر انقباض عضلات را تنظیم میکند (8، 9). مطالعات متعددی در حیوانات و انسان نقش کمبود ویتامینD  را بر جنبه های مختلف عملکرد سلول عضلانی نشان داده اند (10-13). کمبود ویتامین D با کاهش سایز عضله و کاهش قدرت عضله به ویژه در عضلات بزرگ اکستانسور و فلکسور اندام تحتانی همراهی دارد و منجر به کاهش فعالیتهای فیزیکی و افتادنهای مکرر در افراد مسن می شود (14-16، 18). شواهدی وجود دارد که این اختلالات می تواند با تجویز مکمل ویتامین Dبهتر شود (18).

علاوه بر کاهش 1,25 (OH ) 2 D،بیماران اورمیک ممکن است کمبود  25هیدروکسی ویتامین D هم داشته باشند.کاهش 25(OH)D  سبب اختلال عملکرد عضلانی در بیماران غیر اورمیک می شود، اما تاثیرش بر عملکرد عضلانی در بیماران اورمیک نا شناخته است (19-23). در یک مطالعه که در سال 2010 توسط دکتر هف[4] و همکاران انجام شد، مشاهده شد که کمبود 25 هیدروکسی ویتامین D در بیماران اورمیک بسیار شایع است که با مطالعات قبلی همخوانی داشته است (24-30).

ویتامین D علاوه بر نقشی که در متابولیسم استخوان و مواد معدنی دارد،در فیزیولوژی سایر ارگانها نظیر اندروکرین و کاردیو واسکولروسیستم ایمنی نیز تاثیر دارد (31). کمبود D(OH) 25  با طیف وسیعی از بیماری ها از قبیل سرطان های مختلف همراهی دارد  یک  RCT  اخیرنشان داده است که کوله کالسیفرول نقش حفاظتی در مقابل سرطان ها دارد         (32، 33).

 

روش کار

این مطالعه توصیفی مقطعی در تابستان 1391 در مراکز دیالیز بیمارستان لقمان حکیم و بیمارستان شهید اشرفی اصفهانی در شهر تهران بر زنان و مردانی که هفته ای 3 بار دیالیز  می شوند انجام شد. معیار های ورود به مطالعه، کفایت دیالیز          (KT/V>2/1 (کمپلیانس خوب دیالیز (عدم ترک دیالیزبیش تر از 2 بار در ماه )، سن بیشتر و مساوی15 سال و آلبومین سرم بیشتر و مساوی 5/3 بود. معیارهای خروج از مطالعه، مدت دیالیز کمتر از 3 ماه ، فاز کاتابولیک نظیر بدخیمی و HIV و عفونت فعال بود.KT/v از روی چارت بیماران دیالیزی به روش کامپیوتری محاسبه شد. برای هر بیمار داده های سن، جنس، شاخص توده بدنی (BMI)، علت نارسایی کلیه، وجود دیابت و سایر بیماریهای همراه ثبت شد.کلسیم (Ca)، فسفرPT))، 25 هیدروکسی ویتامین D(ng/ml)، البومین (gr/dl)،C- reactive protein (CRP کمی) (mg/dl)، پاراتورمون (pg/l)، هموگلوبین (Hb)، تعداد پلاکت و تعداد گلبولهای سفید برای هر بیمار در یک ازمایشگاه قبل از انجام دیالیز اندازه گیری شد. جهت محاسبات اماری از نرم افزار کامپیوتری SPSS 16 استفاده شد.از آمار توصیفی میانگین وانحراف استاندارد و از امار استنباطی کای اسکوئر و کراس تب محاسبه شد.

 

 

 

 

نتایج

در این مطالعه 135 بیمار مورد بررسی قرار گرفتند.69 نفر مرد (51% ) و66 نفر زن بودند (49%) .(میانگین 49/1 و انحراف معیار 5/0 ) از نظر سن بیماران به دو گروه 15-45 سال و 45-85 سال تقسیم شدند که21 نفر (6/15%) در گروه 15-45 سال و 114نفر(4/84%) در گروه سنی 45-85 سال بودند. (میانگین 84/1 و انحراف معیار 36/0). 59 نفر (7/43%) دیابت داشتند و 76 نفر (3/56%) دیابت نداشتند (میانگین 56/1 و انحرف معیار 49/0). از نظرBMI ، بیماران به 5 گروه تقسیم شدند 13 نفر   (%6/9) در گروهBMI   کمتر از طبیعی (15-20) ، 20 نفر (9/51% ) در گروه  BMI  طبیعی  (20-25 ) ، 32 نفر (7/23% ) در گروه 25-30، BMI ، 19 نفر (14%)  در گروه  BMI  بیشتر مساوی 30 و 1 نفر (7/0%) در گروه BMI  >40 بود (میانگین 44/7 و انحراف معیار 87/0). از 135 بیمار 69 نفر مرد (51%) و66 نفر زن (49%) بودند. 85 نفر (63%) کمبود 25 هیدروکسی ویتامین D، 43 نفر (9/31%) سطح طبیعی و7 نفر (2/5%) سطح توکسیک ویتامینD  را داشتند.

بحث

طبق نتایج این مطالعه کمبود 1،25 دی هیدروکسی ویتامین D در بیماران اورمیک شایع است که ثانویه به کاهش فعالیت α1 هیدروکسیلاز می باشد.

مطالعه حاضر نشان داد که کمبود 25 هیدروکسی ویتامین D همچنان در کشور ما در بیماران اورمیک شایع  است که مطابق با مطالعه دکتر هف می باشد (24). مطالعات نشان می دهد که ویتامینD  یک مهار گر قوی سیستم رنین انژیو تانسین (RAS)6 و مسیر NF-KB7 می باشد (34-35). در مطالعات انسانی سطح پایین ویتامین D با سطح بالای رنین و انژیو تانسین 2 همراهی دارد (36). این دو مسیر RAS وNF-KB  نقش مهمی درپروسه پاتوژنز آسیب کلیوی دارند (37). 25هیدروکسی ویتامینD  می تواند کاهش عملکرد کلیه را با پیشرفت میکرو آلبومنیوری تقویت کند که خود آلبومینوری به تنهایی پیشگویی کننده پیشرفت CKD و عوارض کاردیوو اسکولر است (38 - 40). کمبود  25 هیدروکسی ویتامین D  با آلبومینوری، پیشرفت به سمتESRD  و مرگ و میر همراهی دارد و سطح بالای  25  هیدرکسی ویتامینD  سبب بقای بیشتر در بیماران CKD       می شود (21، 41، 42، 44).

 مکمل ها 25 هیدروکسی ویتامینD  ممکن است علاوه بر تحریک تولید 25 و 1 دی هیدروکسی ویتامین D  در ایجاد یک سوبسترا برای عملکرد خارج کلیوی غیروابسته به کلیه  و عملکردα1هیدرکسیلاز در بیماران اورمیک شدید سودمند باشند. بنابراین یک سطح طبیعی 25 هیدروکسی ویتامینD  ممکن است حتی در غیاب فعالیت α 1هیدروکسیلاز کلیوی مفید باشد (24).

 

نتیجه گیری

با توجه به شیوع کمبود 25 هیدروکسی ویتامینD در بیماران دیالیزی کشورمان، توصیه می شود در تمامی این بیماران  به شکل متناوب سطح 25 هیدروکسی ویتامینD  چک شود تا درصورت کمبود با جبران آن یتوان ازعوارض جلوگیری کرد.

 

روش کار

این مطالعه توصیفی مقطعی در تابستان 1391در مراکز دیالیز بیمارستان لقمان حکیم و بیمارستان شهید اشرفی اصفهانی در شهر تهران بر زنان و مردانی که هفته ای 3 بار دیالیز  می شوند انجام شد. معیار های  ورود به مطالعه ، کفایت دیالیز(KT/V>1.2) کمپلیانس خوب دیالیز (عدم ترک دیالیزبیش تر از 2 بار در ماه، سن بیشتر و مساوی51 سال و آلبومین سرم بیشتر و مساوی 5/3 بود . معیارهای خروج از مطالعه ، مدت دیالیز کمتر از 3 ماه ، فاز کاتابولیک نظیر بدخیمی و HIV و عفونت فعال بود .KT/vاز روی چارت بیماران دیالیزی به روش کامپیوتری محاسبه شد . برای هر بیمار داده های سن،جنس،شاخص توده بدنی (BMI )،علت نارسایی کلیه ،وجود دیابت و سایر بیماریهای همراه ثبت شد.کلسیم (Ca)، فسفرPT))، 25 هیدروکسی ویتامین D (ng/ml)، البومین (gr/dl)،C- reactive protein (CRP کمی) (mg/dl)،پاراتورمون (pg/l) ،هموگلوبین (Hb )،تعداد پلاکت و تعداد گلبولهای سفید برای هر بیمار در یک ازمایشگاه قبل از انجام دیالیز اندازه گیری شد.

جهت محاسبات اماری از نرم افزار کامپیوتری SPSS  استفاده شد. از آمار توصیفی میانگین وانحراف استاندارد و از امار استنباطی کای اسکوئر و کراس تب محاسبه شد.

 

 

 

نتایج

در این مطالعه 135 بیمار مورد بررسی قرار گرفتند.69 نفر مرد (51% ) و66 نفر زن بودند (49%) .(میانگین 49/1 و انحراف معیار 5/0 ) از نظر سن بیماران به دو گروه 15-45 سال و 45-85 سال تقسیم شدند که21 نفر (6/15%) در گروه 45- 15 سال و 114نفر(4/84%) در گروه سنی 45-85  سال بودند  . (میانگین 84/1 و انحراف معیار 36/0 ) .59 نفر ( 7/43% ) دیابت داشتند و 76 نفر (3/56%) دیابت نداشتند (میانگین 56/1 و انحرف معیار 49/0) از نظرBMI ، بیماران به 5 گروه تقسیم شدند 13 نفر     (%6/9) در گروه BMI  کمتر از طبیعی (20-15) ، 20 نفر (% 9/51 ) در گروه  BMI  طبیعی  ( 25-20 ) ، 32 نفر % 7/23 ) در گروه 30-25،  BMI  ، 19 نفر ( 14% )  در گروه  BMI  بیشتر مساوی 30 و 1 نفر ( %7/0) در گروه BMI  >40  بود  ( میانگین 44/7 و انحراف معیار 87/0)

از 135 بیمار 69 نفر مرد (51%) و66 نفر زن (49%) بودند.85 نفر (63%) کمبود25  هیدروکسی ویتامین D، 43 نفر (9/31%) سطح نرمال و7 نفر (5.2%) سطح توکسیک ویتامین D  را داشتند.

 

بحث

کاملا مشخص است که کمبود1،25 دی هیدروکسی ویتامین D در بیماران اورمیک شایع است که ثانویه به کاهش فعالیت α1 هیدروکسیلاز می باشد.

مطالعه حاضر نشان داد که کمبود 25 هیدروکسی ویتامین D همچنان در کشور ما در بیماران اورمیک شایع  است که مطابق با مطالعه دکتر هف می باشد (24).

مطالعات نشان می دهد که ویتامین D  یک مهار گر قوی سیستم رنین انژیو تانسین (RAS)[1] و مسیر NF-KB می باشد (34-35). در مطالعات انسانی سطح پایین ویتامین D با سطح بالای رنین و انژیو تانسین 2 همراهی دارد(36). این دو مسیر RAS وNF-KB نقش مهمی درپروسه پاتوژنز آسیب کلیوی دارند(37).25 هیدروکسی ویتامین D  می تواند کاهش عملکرد کلیه را با پیشرفت میکرو آلبومنیوری تقویت کند که خود آلبومینوری به تنهایی پیشگویی کننده پیشرفت  CKD و عوارض کاردیوو اسکولر است (38-40). کمبود  25 هیدروکسی ویتامین D  با آلبومینوری، پیشرفت به سمتESRD  و مرگ و میر همراهی دارد و سطح بالای  25  هیدرکسی ویتامینD  سبب بقای بیشتر در بیماران CKD  می شود (21، 41، 42، 44).

 مکمل ها 25 هیدروکسی ویتامین D  ممکن است علاوه بر تحریک تولید 25 و 1 دی هیدروکسی ویتامین D  در ایجاد یک سوبسترا برای عملکرد خارج کلیوی غیروابسته به کلیه و عملکردα1هیدرکسیلاز در بیماران اورمیک شدید سودمند باشند.  بنابراین یک سطح طبیعی 25 هیدروکسی ویتامینD  ممکن است. حتی در غیاب فعالیت α 1هیدروکسیلاز کلیوی مفید باشد (24).

 

نتیجه گیری

با توجه به شیوع کمبود 25 هیدروکسی ویتامینD در بیماران دیالیزی کشورمان، لذا توصیه می شود در تمامی این بیماران  به شکل متناوب سطح 25 هیدروکسی ویتامین D  چک شود تا درصورت کمبود با جبران  آن یتوان ازعوارض جلوگیری کرد .

 


 
 
1. St John A, Thomas MB, Davies CP, Mullan B, Dick I, Hutchison B, et al. Determination of intact parathyroid hormone and free 1,25-dihydroxyuitamin D levels in mild and moderate renal failure. Nephron 1992;61(4):422-427.
 
2. Padilla J, Krasnoff J, da Silva M, Hsu CY, Frassetto L, Johansen KL, et al. Physical , functioning in patients with chronic kidney disease. J Nephrol 2008; 21(4):550-559.
 
3. Johonsen KL, Kaysen GA, Young BS, Hung AM, da Silva M, Chertow GM. Longi tudinal Study of nutritional status, body composition and physical function in hemodialysis patients. Am J Clin Nutr  2003:77(4):842-846.
 
4. Johonsen KL , chetow GM, NgA, et al. Physical activity levels in patients on hemodialysis and heathy sedentary controls . Kidney Int 2000;57(6):2564-2570.
 
5. Leikis MJ, Mokenna MJ , Paterson AC, Kent AB, Murphy KT, Leppik JA, et al. Exercise performance falls over time in patients with chronic kidney disease despite maintenance of hemoglobin concentration. Clin J Am Soc Nephrol  2006;1(3):488-495.
 
6. Gordon PL, Sakkas GK, Doyle JW, Shubert T, Johansen KL. The relationship between vitamin D and muscle size and strength in patients on hemodialysis. J  Ren Nutr 2007 November;17(6):397-407.
 
7. Eknoyan G, Levin A, Levin N. Bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;42:1-201.
 
8. Endo I, Inoue D, Mitsui T, Umaki Y, Akaike M, Yoshizawa T, et al. Deletion of vitamin D receptor gene in mice results in abnormal Skeletal muscle development with deregulated Factors. Endocrinology 2003; 144(12):5138-5144.
 
9. Vasquez G, Bolond R, de Bolond A. Stimulation of Ca 2+ release actiuated Ca 2+ channels as a potential mechanism involved in non-genomic 1,25 (OH) – vitamin D3-induced CA2+ entry in skeletal muscle cells. Biochem Biophy Res Common 1997; 239(2);562-565.
10. Curry OB, Basten JF, Francis MJ, Smith R. Calcium uptake by sarcoplasmic reticulum of muscle from vitamin D deficient rabbits. Nature 1974;249(252):83-84.
 
11.Rodman JS, Bakert, changes in the kinetics of muscle contraction in vitamin – D depleted rats. Kidney Int 1978;13(3):189-193.
 
12. Sjostrom M , lorentzon R, Larsson ST, Holmlund D. the influenceof 1,25-dihydroxy cholecalciferol on the ultra structural organization of skeletal muscle fibres. Morphometric analysis on vitamin D deficient growing rats. Med Biol 1976;56:209-215.
 
13. Mokkerjee A, Zerwekk  JE, Nicor MJ, Mac Coyk, Buja LM. Effect of chronic vitamin D deficiency on chick heat mitochondria. J Mol Cell Cardiol 1981; 13(2):171-183.
14.Stroder J. Arensmeyer E. Actomysin content of the skeletal muscles in experimental rickets. Klin Wochenschr 1965;43(22):1201-1202.
 
15. Wassner SJ, Li JB, Sperdto A, Norman ME. Vitamin O deficiency, hypocalcemia, and increased skeletal muscle degradation in Rats. J clin Inuest 1983; 72(1):102-112.
 
16. Hafer HR, Birge SJ, Martin KJ, Klohe S, Karl IE. Effects of vitamin D metabolites on protein catabolism of muscle from uremic rats. Kidney Int 1983 Mar;23(3):465-72
 
17. Mowe M , Huge E, Bohmert T. Low serum calcidol concentration in older adults with reduced muscular function. J Am Geriatur Soc 1999;47(2):220-226.
 
18. Glerup H, Mikkelsen K, Poulsen L, Hass E, Overbeck S, Andersen H, et al. Hypovitaminosis D myopathy without biochemical signs of osteomalacic bone involvement. Calcify Tissue Int 2000;66(6):419-424.
19. Bunout D, Barrea G, Leviva L, Gattes V, de la Maza MP, Avendano M, et al. Effects of vitamin D supplementation and exercise training on physical performance in Chilean vitamin D deficient elderly subjects. Exp Gerontol 2006;41(8):746-752.
 
20. Sato Y. Iwamoto J, Kanoko T, Satoh K. Low-dose vitamin D prevents muscular atrophy and reduces falls and hip fractures in women after stoke: a randomized controlled trail. Cerebrovasc Dis 2005;20(3):187-192.
 
21. Bischoff-Ferrari HA , Orav EJ, Dawson-Hughes B. Effect of cholecalciferol plus calcium on falling in ambulatory oldermen and women: a 3- year randomized controlled trial . Arch Intern Med 2006;166(4):424-430.
 
22. Bischoff HA, Stahelin HB, Dick W, Akos R, Knecht M, Salis C, et al. Effects of vitamin D and calcium supplementation on falls : a randomized controlled trial. J Bone Miner Res 2003;18(2):343-351.
23. Prince RL, Austin N, Devine A, Dick IM, Bruce D, Zhu K. Effects of ergocalciferol added to calcium on the risk of falls in elderly high- risk women. Arch Intern Med 2008;168(1):103-108.
 
24. Heaf JG, Molsted S, Harrison AP, Eiken P, Prescott L, Eidemak I. Vitamin D, surface Electromyograhy and physical Function in uraemic patients. Nephron Clin Pract 2010;115(4):c244-c250.
 
25.Bjorner JB, Damsgeard MT, Watt T, Bech P, Rasmussen NK, Kristensen TS, et al. Dansk Manual Book Til SF-36( in Danish ). Kobenhavn. LIF; 1997.
 
26. Shah N, Bernadinin J, Piraino D. Prevalence and correction of 25 (OH) vitqmin D deficiency in peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int 2004;25(4):362-366.
 
27. London GM, Guerin AP, Verbeke FH, Pannier B, Bountouyrie P, Marchais SJ, et al. Mineral metabolism and arterial functions in end-stage renal disease, potential role of 25-hydroxy vitamin D deficiency. J Am Soc Nephrol 2007;18(2):613-620.
28. Sadlier DM, Magee CC. Prevalence of 25 (OH) vitamin D (calcidiol) deficiency at time of renal transplantation: a prospective study. Clin Transplant 2007;21(6):683-688.
 
29. Zhender D, Landray MJ, Wheeler DC, Fraser W, Blackwell L, Nuttall S, et al. Cross – sectional analysis of abnormalities of mineral homeostasis vitamin D and parathyroid hormone in a cohort of predialysis patients, The Chronic Renal Impairment in Birmingham ( CRIB) study. Nephron Clin Pract 2007;107(3):c109-116.
 
30. Cuppari L, Carvalho AB, Draibe SA. Vitamin D status of chronic kidney disease patients living in a sunny country. J Ren Nutr 2008;18(5):408-414.
 
31. BouillonR, Carmeliet G, Verlinden L.Vitamin D and human health:lessons from vitamin D receptor null mice. Endocr Rev 2008;29:726-776.
 
32. Holick ME. vitamin D deficiency. N Eng J Med 2007;357(3):266-281.
33. Gallieni H, Kamimura A, Ahmed A, Bravo E, Delmez J, slatopolsky E, et al. Kinetics of monocyte 1 alpha – hydroxylase in renal failure. Am J Physiol 1995 Apr;268(4 Pt 2):F746-753.
 
34. Li YC , Qiao G , Vskokovic M , xiang W, Zheng W, kong J.  vitamin D: a negative endocrine regulator of the rennin- angiotensim system and blood pressure. J steroid Biochem Mol Biol 2004; 89-90(1-5):384-392.
 
35. Sun J, Kong J,  Duan Y, Szeto FL, Liao A, Madara JL, et al. Increased NF, kappa B activity in fibro blasts lacking the vitamin D receptor. Amy Physical Metab  2006:291(2):e315-e322.
 
36. Tomaschitz A, Pliz S, Ritz E, Grammer T, Drechsler C, Boehm B, et al. Independent association between 1,25-dihydroxy vitamin D , 25-hydroxy vitamin D and the rennin – angio Tensin system : the Ludwig shafen risk and cavdiovascular Health ( LURIC) study.  Clin Chim Acta 2010; 411 ( 17-18):1354-1360.
 
37. Li 4C. Reneprotective effects of vitamin D analogy. Kidney Int 2010;78(2):134139.
 
38. Ruggennti P, Perna A , Mosconi L, Pisoni R , Remuzzi G . urinary protein excretion rate is the best predictor of ESRF in nondiabetic proteinuric chronic nephropathien , “ Gruppo Italiano di studi Epidemiologic. In Nefrolosia “ ( GISEN ). kidney Int 1998:53(5):1209-1216.
 
39. Gerstein HC, Hanna JF , Yi Q , Zinman B , Dinneen SF , Hoogwer FB , et al. Albumiuria and risk of cordiovascula. Events, death , and heart failure in diabetic and non diabetic individulas. JAMA 2001;286(4):421-426.
 
40. Hunlsicker LG, Adler S, Caggiula A, England BK, Greene T, Kusek JW, et al. Predictors of the prosression of renal disease in the modification of diet in Renal Disease Study.  Kidney Int 1997; 51(6):1908-1919.
41. Isakova T, Gutierrez OM, Patel NM,  Andress DL, Wolf M , Levin A. vitamin D deficienry , in flammation , and albuminuria in chronic kidney disease: complex interaction. J Ren Nutr 2011;21(4):295-302.
 
42. Ravani P , Malberti F, Tripepi G, Pecchinip P, Cutrupi S , Pizzini P, et al. vitamin D levels and patient out come in chronic kidney disease. Kidney Int 2009; 75(1):88-95.
 
43. Mehrotra R , Kermah DA , Salusky IB, Wolf MS, Thadhani RI , Chiu YW , et al. Chronic Kidney disease , hypo vitaminosis D , and mortality in the united states. Kidney Int  2009 ;76(9):971-983.
 
44. Pliz S Iodice S, Zittermann A , Groni WB, Gandinis S. vitamine D status and mortality risk in ckD: a  meta – analysis of Prospective studies. Am J Kidney Dis 2011:58(3)374 -382.