Adipokines: Resistin and Systemic Rheumatic Diseases

مقدمه

افزایش وزن هم اکنون یک مشکل بزرگ سلامت جهانی است و به طور قوی با تعدادی از بیماریها از جمله مقاومت به انسولین ،‌دیابت تیپ II ، تصلب شرایین و بیماری های ایسکمیک قلبی مرتبط است(1) .

اپیدمی جهانی افزایش وزن باعث توجه زیاد به تحقیقات با هدف شناسایی بیولوژی سلولهای چربی و حوادثی که در بافت چربی و در بدن افراد سنگین وزن رخ میدهد ،‌شده است . شواهد نشان می دهد که افزایش وزن باعث ایجاد التهاب مزمن با درجه پایین می شود و این به اختلال عملکرد متابولیک سیستمیک که همراه با اختلالات مربوط به چاقی است کمک می کند (1). از زمان کشف لپتین در 1994 این تئوری مطرح شد که بافت چربی سفید تنها یک رسوب چربی نیست ،‌بلکه به طور فعال در تنظیمات کل بدن نقش ایفا می کند . از آن زمان تاکنون مشخص شده که بافت چربی سفید بیش از 50 سیتوکین و سایر مولکولها را تولید می کند(2) . این مقاله مروری به طور خلاصه به آشنایی با آدیپوکینازها بویژه رزیستین و ارتباط آنها با بیماریهای روماتیسمی می پردازد.

 آدیپوکین ها

عملکرد بافت چربی به عنوان ارگان اندوکرین با ترشح چندین ماده بیواکتیو به عنوان فاکتورهای مترشحه مشتق از بافت چربی یا آدیپوکین ها شناخته شده است که فعالیتهای پیش التهابی یا ضد التهابی دارند تولید و ترشح نامنظم این آدیپوکین ها مربوط به اختلال عملکرد بافت چربی می تواند به پاتوژنز عوارض مرتبط به چاقی کمک کنند (1).

آدیپوکین ها از طریق مکانیسم های عملکرد اندوکرین ، پاراکرین ،‌اتوکرین ،‌ژوکستاکرین در فرآیندهای پاتولوژیک و فیزیولوژیک از جمله ایمنی و التهاب شرکت می کنند(2).  بیان آدیپوکین ها بسته به محل رسوب چربی ممکن است تفاوت داشته باشد. بیشترین رسوب چربی بدن ، بافتهای چربی احشایی وزیرپوستی است . در بعضی موارد نشان داده شده است که رژیم های پرکالری می تواند باعث ایجاد و توسعه حالات پیش التهابی در بافتهای چربی شود و تغییرات رژیم غذایی، در ترشح آدیپوکین ها و عملکرد بافتهای همراه موثر است(1) .

انواع آدیپوکین ها

آدیپوکین ها شامل انواع مختلفی از پپتیدهای پیش التهابی است. در سال 1987 آدییپسین (Adipsin)  یا Complement factor D  شناسایی شد . TNF  در 1993 و بعد از آن لپتین ، آدیپونکتین و سایر آدیپوکین ها کشف شد. در حالت افزایش وزن ، بافت چربی میزان زیادی فاکتورهای پیش التهابی شامل لپتین، رزیستین، ₄ RBP   (پروتئین 4 باند شونده رتینول ) ،‌لیپوکالین 2، پروتئین مشابه آنژیوپویتین 2(ANGPTL₂    )، TNF( فاکتور نکروز دهنده تومور )،‌ اینترلوکین 6، اینترلوکین 18، (CCL₂)  سی سی کموکین لیگاند 2، سی ایکس سی کموکین لیگاند 5 (CXCL₅) و نیکوتینامید فسفو ریبوزیل ترانسفراز (NAMPT) ترشح می کند(1)

این نکته قابل توجه است که تولید آدیپوکین توسط بافت چربی سفید به طور قوی تحت تاثیر حضور ماکروفاژهای انفیلتره است . ماکروفاژها منبع مدیاتورهای محلول هستند و  به التهاب سیستمیک و موضعی کمک خواهند نمود . همچنین بافت چربی سفید احتمالا پاسخ تطابقی ایجاد می کند ، مثلا فاکتورهای ضد التهابی مثل آنتاگونیست رسپتوراینترلوکین 1 (IL- 1 RA) که بطور رقابتی به رسپتور1 IL- باند می شود را می سازد، بدون اینکه فعالیت درون سلولی را تحریک کند و یا اینترلوکین 10( سطح خون آن در افراد سنگین وزن  بالا است) را می سازد (2) .

ارتباط آدیپوکین ها با بیماریها

آدیپوکین ها بویژه لپتین که در اوایل به عنوان مهارکننده اشتها شناخته شده بود به عنوان مدیاتور در فرآیندهای ایمنی و التهابی عمل میکنند (3)  .در مطالعه ی چانگ و همکاران، در بیماران مبتلا به لوپوس ، لپتین با سطح انسولین ، تری گلیسیرید ، شاخص توده بدن ، دوز کورتیکواستروئید و شاخص فعالیت بیماری (SLEDAI) مرتبط بود(4) . در مطالعه ی سنکتیس ( Sanctis)  ، سطح لپتین در بیماران لوپوس نسبت به گروه کنترل پایین تر بود، ولی سطوح آدیپونکتین و ویسفاتین در بیماران بالاتر بود. سطح گرلین نیز در بیماران لوپوس بیشتر از کنترل بود (5, 6).در دو مطالعه دکتر رضایی یزدی و همکاران که در مرکز تحقیقات بیماریهای روماتیسمی دانشگاه علوم پزشکی مشهد انجام شد ، IL-18 در بیماران مبتلا به لوپوس و مبتلایان به نفریت لوپوسی همراه با پروتئین اوری ،  به صورت بارزی بالاتر از گروه کنترل سالم و مبتلایان به لوپوس بدون نفریت و پروتئین اوری بود در حالیکه hs-CRP در بیماران مبتلا به لوپوس در مقایسه با افراد کنترل سالم بالاتر نبود(7,8) 

آدیپوکین ها در بیماریهای وابسته به چاقی نقش دارند و ممکن است نشانه ای از افزایش خطر ابتلا به بیماریهای کاردیوواسکولار باشند. بر اساس مطالعات اخیر تمام ادیپوکینهای شناخته شده به وضوح در حضور تجمع چربی شکمی بی نظم شده و لذا بیماریهای متابولیک و کاردیوواسکولار را پیش می برند(9).

تغییر الگوی ترشحی آدیپوکینهای پیش التهابی از نسج چربی در بیماران روماتیسمی نیز می تواند ارتباط این بیماریها با بیماریهای قلبی عروقی را شرح دهد.

در دیابت تیپ  II، سیتوکین های مترشحه از بافت چربی، احتملا در پیشروی نابودی سلولهای B تولید کننده انسولین در پانکراس موثرند(10) .

شواهد اخیر دلالت بر فنوتیپ التهابی نسج چربی زیر پاتلا در بیماران مبتلا به استئوآرتریت زانو دارد. نسج چربی با تولید موضعی سیتوکاینها و ادیپوکینها در تغییرات پاتوفیزیولوژیک استئوآرتریت زانو سهیم است (11).

نقش آدیپوکین ها در تنظیم پروسه های التهابی این سوال مهم را مطرح می سازد که آیا مهار تولید غیر طبیعی آدیپوکین ها در بیماریهای اتوایمیون می تواند هدفی برای درمان این اختلالات باشد(3).  

رزیستین

رزیستین یک عضو 5/12 کیلودالتون از پروتئینهای غنی از سیستئین به اسم مولکولهای مشابه رزیستین یا RELMS [1]یا FIZZ( پیدا شده در محل التهاب:  ‌(Found in inflammatory zone است (3). تریمر بیو اکتیو رزیستین  به طور قوی باعث ایجاد مقاومت به انسولین در کبد می شود(1) .رزیستین نامش را از القاء‌بارز مقاومت به انسولین در موشها گرفته است(2) .

منشا تولید رزیستین

در موشها ساخت پروتئین رزیستین محدود به بافت چربی است ولی در انسانها رزیستین به طور عمده توسط ماکروفاژها و مونوسیت ها ساخته می شود و در آدیپوسیت ها دیده نشده است (1).

    غیر از تحقیقات اندکی که نتایج متناقضی داشتند تحقیقات مختلف و گوناگون در انسانها به طور استوار حضور رزیستین در سلولهای میلوئید چه مشتق شده از مونوسیت های اولیه و یا ماکروفاژهای تمایز یافته را آشکار کرد(12) .   

آدیپوسیت ها در انسان ژن مولد رزیستین را بیان نمی کنند و منشاء آن در انسان، لکوسیت های خون و یا ماکروفاژهای مقیم بافت چربی هستند .به عبارت دیگر رزیستین به طور اولیه در آدیپوسیت ها تولید نمی شود بلکه در سلولهای ایمنی بافت چربی سفید  زیر پوستی در افراد چاق وجود دارند و همچنین در سلولهای ایمنی که در چربی اپیکاردیال در بیماران مبتلا به بیماری کرونری انفیلتره شده است ، یافت می گرددو در شرایط التهابی ترشح قابل توجهی از سلولهای تک هسته ای دارد (12).   نقش چربی بافت اپی کاردیال انسان به عنوان بافت اندوکرین و یا پاراکرین بویژه در زمینه خطر قلبی عروقی روشن شده است . تعداد بسیاری ماکروفاژ در این چربی انفیلتره شده است که ممکن است به بیان ژنهای  پاتوژنیک در این بافت کمک کند.بافت چربی اپیکاردیال بسیاری ا ز آدیپوسیتوکین های کلیدی شامل رزیستین و TNFα را می سازد (13) .   

اخیرا مشخص شده است که بیان رزیستین انسانی توسط کموسیت ها وابسته به فاکتور رونویسی هسته ای خاص میلوئید است . بالاترین سطح رزیستین در مغز استخوان پیدا شده است (12) .  در سلولهای تک هسته ای خون محیطی انسان به نظر می رسد که ترشح رزیستین هم توسط-6   ILو TNF القا شده و هم تولید TNFو-6  IL را القا می کند(2-3) .به علاوه رزیستین به طور مستقیم در جهت مخالف اثرات ضد التهابی آدیپونکتین روی سلولهای اندوتلیال عروق عمل می کند به طوریکه ‌باعث بیان مولکولهای)VCAM-11 (Vasculor cell adhesion molecule) و (intercellular adhesion molecule 1) ICAM-1   و پانتراکسین3 (Pentraxin3 ) در این سلولها می شود،‌ بنابراین چسبندگی لکوسیت ها را تقویت می کند(1) .   رزیستین هم سطح mRNA و هم سطح ترشح پروتئین-8 IL و-6 IL را در آدیپوسیتهای انسانی افزایش می دهد. رزیستین مشابه TNF باعث القا ژنهای  (cc motif ligand) CCL2 که نقش کموتاکسی برای مونوسیت دارد و MMP3                                                     (Matrix metallopeptidase3) و PBEF1  ( PreB  CELL colony enhancinq factor1)  یا وسیفاتین ، می شود که همگی با  فرآیندهای التهابی در بافت چربی مرتبط هستند .

این یافته ها نشان می دهد که آدیپوسیت های انسانی رزیستین تولید نمی کنند ولی سلولهای هدف برای این سیتوکین هستند که پروسه التهابی را در بافت چربی تقویت می کند،  لذا رزیستین انسانی اگر چه خود به عنوان هورمون مترشحه از بافت چربی تلقی نمی  شود ، بلکه یک سیتوکین ویژه مشتق از میلوئید است(12) .    

عملکرد رزیستین در بیماریها

رزیستین علاوه بر اینکه  باعث القاء مقاومت به انسولین در بافت عضله و کبد می گردد و بدین ترتیب اثرات مهمی درتنظیم اشتها و سطح خونی قند دارد(10) ، اثرات پیش التهابی و آترو ژنیک داشته (1)  و با افزایش ریسک بیماریهای قلبی عروقی نیز مرتبط است(3) .  رزیستین به عنوان فاکتور آتروژنیک مشتق از ماکروفاژ باعث اختلال عملکرد اندوتلیال و مهاجرت سلولهای عضله صاف عروق می شود  و در مطالعات ، غلظتهای بالای رزیستین با آترواسکلروزکروناری و حوادث عروق مرتبط بوده است (4, 12) 

Ilcol YO و همکاران افزایش سطح رزیستین در شیر دهی در سرم و شیر مادر را گزارش نموده و تغییرات آنرا هم جهت با افزایش پرولاکتین و CRP ارزیابی نمودند (14). نقش پرولاکتین بعنوان هورمون محرک سیستم ایمنی در بیماریهای التهابی و خودایمنی از جمله لوپوس در مطالعات متعدد از جمله مطالعه دکتر رضایی یزدی و همکاران مورد بحث قرار گرفته است (15-16).  بنابر این احتمال میرود افزایش ترشح رزیستین تحت تاثیر سیستم نورواندوکرین نیز در القاء التهاب در بیماریهای اتوایمیون نقش داشته باشد. رزیستین انسانی دارای فعالیتهای  ایمنی متنوعی مثل القاء کموتاکسی سلولهای میلوئید است و به عنوان سیتوکین التهابی مثلا در آرتریت روماتوئید و اندوتوکسمی فعالیت می کند(17).  غلظت رزیستین در بیماریهای التهابی مثل آرتریت روماتوئید و بیماری کرون و لوپوس بالا گزارش شده است(2)  . سطح رزیستین به طور معکوس با عملکرد کلیه رابطه دارد و احتمالا در بیماران با اختلال عملکرد  مزمن کلیه به التهاب خفیف کمک می کند(10).

رزیستین احتمالا مستقیما یا غیر مستقیم به واسطه (NF-KB) فاکتور هسته ای کاپا B در متابولیسم استخوان، تحریک استئوبلاست و تمایز استئوکلاست نیز موثر است(18) .

رزیستین و بیماریهای التهابی روماتیسمی

مطالعات مختلف در مورد  سطح سرمی رزیستین در  بیماران آرتریت روماتوئید نتایج گوناگونی داشته است .در مطالعه اوترو و همکاران، تفاوت بارزی بین رزیستین سرم بیماران و گروه کنترل وجود نداشت(19)  , در حالیکه در مطالعه باربوزا و همکاران ، سطح سرمی رزیستین در 167 بیمار آرتریت روماتوئید در مقایسه با گروه کنترل بالاتر بود (20)و در بررسی دیگر افزایش  سطح سرمی رزیستین در  بیماران آرتریت روماتوئید با افزایش CRP هماهنگی داشت و این می تواند  نشان دهنده نقش این آدیپو کین در پاتوژنز آرتریت روماتوئید باشد (21). رزیستین در مفاصل ملتهب بیماران آرتریت روماتوئید تجمع می یابد و قادر است که در موشها آرتریت ایجاد کند. سطح بالای رزیستین در پلاسما و مایع سینویال بیماران آرتریت روماتوئید یافت شده است و تزریق رزیستین به مفاصل موش باعث القای التهاب مفصلی شده ، به طوریکه بافتهای سینویال بالکوسیت ها انفیلتره شد و تکثیر لایه سینویال و تشکیل پانوس دیده شده است(2) .

مطالعات متعددی ارتباط بین رزیستین و مارکرهای التهابی از جمله CRP (پروتئین فاز حاد) ، سرعت رسوب سدیمان ESR، اینترلوکین 6  ،رسپتور IL-1 و شمارش سلولهای سفید را در بیماران روماتوئید بیان میکند. سطح بالای ادیپوکاینها در مایع سینویال بیماران روماتوئید نسبت به بیماران استئوآرتریت نشانگر تولید  رزیستین در مفصل ملتهب است. رزیستین تولید TNF-α و IL-6 در سینویوسیتها را بالا می برد. درمانهای ضد TNF سطح سرمی رزیستین را پایین می آورد اماهیچگونه شواهدی مبنی بر ارتباط بین غلظت رزیستین و پیشرفت رادیوگرافیک وجود ندارد(11).

در یک مطالعه توسط گنزالس (Gon zalez) و همکاران  کاهش سریع رزیستین سرم در بیماران آرتریت روماتوئید تحت درمان  با ترکیبات آنتی TNF-α مشاهده شده که می تواند از نقش بالقوه این آدیپوکین در آبشار التهابی آرتریت روماتوئید حمایت کند(22) .

در بیماران مبتلا به لوپوس در بیشتر مطالعات انجام شده ، سطح سرمی رزیستین بین بیماران و کنترل تفاوتی نداشت .(5و6)در مطالعه اخیر ما که در مرکز تحقیقات بیماریهای روماتیسمی دانشگاه علوم پزشکی مشهد بر روی 73 بیمار مبتلا به لوپوس و 65 فرد سالم  صورت گرفت ،سطح سرمی رزیستین بین بیماران و کنترل تفاوتی نداشت(اطلاعات دردست چاپ است) . در مطالعه باکر و همکاران (  (Bakerسطح سرمی رزیستین در لوپوس بالاتر از گروه کنترل بودو با مارکرهای التهاب و کلسیفیکاسیون عروق کرونر مرتبط بود(23) و در مطالعه کائو یو لان و همکاران رزیستین سرم در بیماران با لوپوس غیر فعال به طور بارزی کمتر از بیماران با لوپوس فعال بود ولی از موارد کنترل بالاتر بو د که بعداز درمان با کورتیکواستروئید ، رزیستین سرم کاهش یافت(24) .

در مبتلایان به لوپوس ، رزیستین با التهاب عمومی (21) ،هموسیستئین(25)  ، hs-CRP (17, 25)  و درمان باکورتیکواستروئید (21, 24) و طول مدت بیماری (21) و کاهش توده استخوانی مرتبط بود .همچنین رزیستین به عنوان شاخص اختلال عملکرد کلیوی ودفع پروتئین ادراری (26,23,21) مطرح گردید . رزیستین با معیار فعالیت بیماری لوپوس (SLEDAI) مرتبط نبود (21). در مطالعه ما نیز در مرکز تحقیقات بیماریهای روماتیسمی ، رزیستین با SLEDAI مرتبط نبود ولی با hs-CRP  و پروتئین اوری  ارتباط مثبت داشت . ( اطلاعات در دست چاپ است ).

در متا آنالیز هوانگ ((Huang و همکاران(2015) با موضوع بررسی ارتباط سطح رزیستین سرم در بیمارام روماتوئید و لوپوس در مقایسه با کنترل تعداد چهارده مطالعه را مورد بررسی قرار دادند. نتایج نشان داد که سطح سرمی رزیستین در روماتوئید بطور قابل توجه از سایرین بالاتر بود اما تفاوت مهمی دربیماران لوپوس با کنترل دیده نشد (27).

 در دو مطالعه افزایش سطح سرمی رزیستین در بیماران لوپوس با کلسیفیکاسیون عروق کرونری در مقایسه با موارد بدون کلسیفیکاسیون عروق کرونری  نشان داده شد ، لذا ممکن است یک مارکر مفید در ارزیابی ریسک بیماران لوپوس برای آترواسکلرز تحت بالینی باشد(12)   واز انجا که سطوح رزیستین به طور مستقل با التهاب عروقی همراهی داشت، بیومارکرهای مفیدی در ارزیابی التهاب عروقی در نظر گرفته شد (13) . 

رزیستین و سندروم متابولیک:

 رزیستین ارتباط نامعلومی با سندرم متابولیک دارد که شامل دسته ای از ریسک فاکتورهای قلبی عروقی مثل عدم تحمل به گلوکز، چاقی مرکزی ، مقاومت به انسولین ، اختلالات چربی و پرفشاری خون  است . در مطالعه واداکا((Vadacca و همکاران سطح بالای رزیستین یک پیشگوی مستقل شیوع سندرم متابولیک بود(6) . بعضی مولفین نشان داده اند که افزایش سطح رزیستین همراه با افزایش چاقی و چربی احشائی، مقاومت به انسولین و دیابت تیپ 2 است ولی سایر گروهها چنین ارتباطی را نشان نداده اند. از انجایی که سندروم متابولیک خود همراه با التهاب است، این احتمال وجود دارد که رزیستین در این سندروم نقش پیش التهابی ایفا نماید(11).

ارتباط بین سندروم متابولیک ، آدیپوکاینها و بیماریهای روماتیسمی پیچیده است(28). 

متابولیک سندروم ارتباط تنگاتنگی با التهاب مزمن با درجه کم (Low grade inflammatory state) دارد (11) که اثر عمیقی بر سیر بیماریهای روماتیسمی می گذارد لذا اولین برخورد برای مقابله با سندروم متابولیک پیشگیری از افزایش وزن در طول زندگی است که این رویکرد می بایست به یک اولویت فرهنگی و اجتماعی تبدیل گردد.

نقش آدیپوکینازها در درمان بیماریها

بسیاری از محققان به کاربرد درمانی آدیپوکین ها ، آنالوگهای آنها و مشتقاتشان در درمان اختلالات متابولیک توجه کرده اند .در چندین مطالعه نقش و اثر درمان با آنتی  TNF-α در بیماران آرتریت روماتوئید بر روی سطح سرمی لپتین ، آدیپونکتین و رزیستین بررسی شده است . در مطالعه گنزالس (Gonzalez)  و همکاران ، کاهش سریع رزیستین سرم در بیماران RA  درمان شده با آنتی TNF-α مشاهده شد (22). یکی از راهکارهای جالب در انتخابهای درمانی جدید برای بیماریهای بافت همبند ، مهار سنتز ، رهایی و عملکرد رزیستین با عوامل آنتی رزیستین ذکر شده است . بر اساس  نتایج  بسیاری از مطالعات، ایجاد تغییر در شبکه آدیپوکین ها یکی از انتخابهای درمانی آینده در بیماریهای بافت همبند در نظر گرفته خواهد شد(3) . 

بحث و نتیجه گیری:

بافت چربی به عنوان یک ارگان اندوکرین  محل تولید آدیپوکین ها می باشد که شامل بیش از 50 سیتوکین و سایر مولکولها است .این مواد در فرایندهای ایمنی و التهاب دخیل می باشند ونقش آنها در بسیاری بیماریها از جمله دیابت تیپ 2 ،آترواسکلروز و بیماریهای اتوایمیون و التهابی از جمله لوپوس و آرتریت روماتوئید شناخته شده است .

بررسی ارتباط این سیتوکین ها با بیماریها می تواند منجر به راهکارهایی برای ساخت داروهای بیولوژیک جدید و کنترل این بیماریها گردد.