The effect of sertraline on CRP of depressed hemodialysis patients

مقدمه

 ESRD [1]یکی از مهلک ترین بیماری هایی است که امروزه درمان آن تنها شامل پیوند کلیه و همودیالیز است. میزان بروز این بیماری، ‌350 مورد در هر میلیون نفر جمعیت در سال است، و شایعترین علت آن دیابت ملیتوس می باشد و یک سوم موارد به علت افزایش فشار خون است. سایر علل مهم ESRD عبارتند از گلولومرولونفریت ها، بیماری کلیه پلی کیستیک و اروپاتی انسدادی. میزان بقای 5 ساله بیماران ESRD حدود 30 -35  درصد است، و مرگ و میر سالیانه بیماران دیالیزی تقریباً 15-20% درصد می باشد . مرگ بیماران اکثراً ناشی از بیماری های قلبی و عروقی و عفونت ها است (1) .

علامت حالت التهابی ناشی از کاهش عملکرد کلیه، یه صورت افزایش واکنش دهنده های فاز حاد در گردش خون مثل سیتوکین های التهابی و CRP همراه با افت مشابه در واکنش دهنده های فاز حاد منفی مثل آلبومین و فتوئین سرم می باشد.

CRP یک مارکر التهابی حساس و باعث تخریب بافتی شده توسط هپاتوسیت‌ها تحت کنترل IL6 تولیدآن با یک محرک پاتولوژیک سریع افزایش می یابد و با فروکشی عامل پاتولوژیک به سرعت افت می کند (3).

به نظر می رسد حالت التهابی، بیماری انسدادی عروقی را تسریع می کند و سطوح پایین فتوئین ممکن است یک عامل تسریع کننده کلسیفیکامیون عروقی به ویژه در حضور هیپرفسفاتمی باشد(1).

افسردگی مشکل شایع در بیماران ESRD تحت همودیالیز است میزان افسردگی در general population 7-10% در حالی که در مطالعات انجام شده در بیماران CKD 20% می باشد(4).

افسردگی باعث افزایش بستری- مرگ و میر و عوارض اختلال[2]QOLeدر مقایسه با بیمارانی که افسردگی ندارند        می شود(2).

بنابراین شناسایی بیماران ESRD با افسردگی و تحت درمان قرار دادن آنها می تواند باعث کاهش مرگ و میر و عوارض و بهبود QOLوl آنها شود.

برای اسکرین و تشخیص افسردگی روش ها و پرسش نامه های مختلفی به کار می رود که برای هر سؤال score در نظر گرفته می شود و در آخر جمع بندی میشود score در بیماران ESRD نسبت به جمعیت عمومی بالاتر در نظر گرفته می شود به دلیل اینکه در این بیماران یکسری شکایات از جمله خستگی، کاهش انرژی- کاهش اشتها و کاهش تمرکز بیشتر است.

1– مشخصات اسکرینیگ و depression Score در CKD و ESRD

در بیشتر مطالعات انجام شده از BDI-II[3] جهت اسکرین بیماران استفاده شده استکه 21 item questin جهت اندازه گیری علائم افسردگی به کار برده می شود که BDI score range از صفر تا 63 دارد که حساسیت و اختصاصیت بالایی جهت تشخیص افسردگی در بیماران دیالیزی دارد همچنین در ایران توسط مطالعات قاسم زاده و همکاران انجام شده است(5).

در general population ، 10<BDI نیاز به درمان دارویی و غیر دارویی دارد ولی در بیماران ESRD BDI > 14 برای درمان در نظر گرفته می شود

التهاب مزمن در بیماران ESRD تحت همودیالیز مزمن شابع است و با آترواسکلروز، بیماریهای کاردیوواسکولار، سوء تغذیه و مرگ و میر همراهی دارد3)در مطالعات انجام شده بر روی بیماران ESRD فاکتورهای التهابی مثل CRP و اینترلوکین ها افزایش می یابد (7)

التهاب مزمن نقش مهمی در پاتوفیزیولوژی افسردگی دارد و بیان شده که سطح فاکتورهای التهابی مانند CRP و فزیتین و ابنترلوکین ها در بیماران ESR افزایش می یابد و زمینه ساز پیدایش افسردگی و هم چنین به دنبال آن سوء تغذیه، آترواسکلروز و مرگ و میر و عوارض قلبی عروقی این بیماران می شود(9،8). بیان شده که بیماران با ESRD و افسردگی، سطح CRP و فریتین بالاتر و هموگلوبین و هماتوکریت و آلبومین پایین تر نسبت به بیماران ESRD بدون افسردگی دارند (2). به نظر می رسد کاهش فاکتورهای التهابی در بیماران ESRD می تواند باعث کاهش افسردگی در این بیماران و به دنبال آن کاهش حوادث کاردیوواسکولار و مورتالیتی آنها شود و پیشنهاد می شود که داروهای ضد افسردگی که نقش ضد التهاب هم دارند در این بیماران به کار رود که هم افسردگی آنها تحت درمان قرار گیرد هم فاکتورهای التهابی کاهش پیدا کند(11،10).

انواع مختلف داروهای ضد افسردگی در بیماران CKD مورد بررسی قرار گرفت تا مناسب ترین آنها بکار برده شود طبق مطالعات انجام شده بهترین دارو برای درمان افسردگی در بیماران ESRD، سرترالین می باشدو گزارش شد که سرترالین علاوه بر درمان افسردگی بعنوان داروی کاهش دهنده سایتوکاین‌های پیش التهابی و کاهنده CRP، می باشد(13،12).

سرترالین بعنوان خط اول درمان ضد افسردگی در بیماران ESRD به خوبی تحمل می شود و نیاز به Adjust dose ندارد. و با دوز   mg 50 روزانه تا  mg 200 روزانه بکار        می رود (22،21). در جمعیت عمومی نشان داده شد که درمان با سرترالین باعث کاهش سایتوکین پیش التهابی2 IL و افزایش سایتوکین ضد التهابی4 IL می شود (23)و مطالعه ای در مورد اثر ایمونومودولاتوری سرترالین روی بیماران همودیالیز مزمن انجام نشده است

عوارض جانبی سرترالین روی بیماران CKD شامل عوارض خطرناک و جدی نمی باشد که منجر به قطع دارو شود و با کاهش دوز دارو بیماران بهبود می یابد این عوارض شامل :

افزایش ریسک خونریزی، عوارض گوارشی شامل تهوع و اسهال

عوارض مغزی، اختلالات جنسی، هایپوناترمی، در ابتدا سرترالین با  mg 50 تک دوز روزانه شروع می شود و بیماران هر 2 هفته برای 6 هفته ویزیت می‌شوند و هر دو هفته می توان  mg 50 دوز دارو را افزایش داد تا ماکزیمم دوز   mg200 باید در مورد علائم افسردگی و عوارض جانبی از بیماران سؤال شود )14).

در مطالعات انجام شده بعد از 6 هفته و 8 هفته بهبود در افسردگی مشاهده نشد بنابراین طول مدت درمان 12 هفته در نظر گرفته می شود.

در این مطالعه کارآزمایی بالینی در سال 1392-1393 در بیمارستان های لقمان حکیم و اشرفی اصفهانی انجام گرفته شد 215 بیمار که بیش از 3 ماه همودیالیز می شدند مورد بررسی قرار گرفت CRP بصورت کمی اندازه گیری شد 123 نفر CRP بالای 5 داشتند 51 بیمار معیارهای ورود به مطالعه را داشتند شامل سن بالای 18 سال، دیالیز بیشتر از 3 ماه از طریق فیستول، که BDI>14 داشتند.

 حاملگی، بیماریهای اتو ایمیون، عفونت فعال، بدخیمی، مشکلات مغزی شدید، مشکلات رفتاری، اختلالات انعقادی و خونریزی دهنده، حساسیت به سرترالین، درمان با آنتی بیوتیک، درمان با استروئید و Nsaid ، ایمونوسا  پرسورها، و دریافت داروهای ضد افسردگی یک ماه قبل از مطالعه دیالیز از طریق کاتتر.

 از 51 بیمار که BDI>14 داشتند 8 بیمار معیارهای خروج از مطالعه را داشتند و در نهایت 43 بیمار که واجد معیارهای ورود و فاقد معیارهای خروج بودند وارد مطالعه شدند.

در مطالعات مشابه برای بررسی تأثیر سرترالین بر مارکرهای التهابی بیماران را با گروه پلاسبو مقایسه کرده بود (6). ولی در مطالعه حاضر با توجه به BDI> 14 بیماران و لزوم دریافت داروی ضد افسردگی از نظر اخلاقی امکان درمان بیماران با پلاسبو وجود نداشت.

در ابتدای مطالعه CRP، CBC، آلبومین و وزن بیماران اندازه گیری شد و بیماران تحت درمان با سرترالین 50mg روزانه قرار گرفتند هر دو هفته بیماران ویزیت شدند و در مورد عوارض جانبی مورد بررسی قرار گرفتند همه بیماران به مدت 4 ساعت سه نوبت در هفته دیالیز می شدندهر 4 هفته قبل از دیالیز از بیماران نمونه گیری می شد و پارامترهای مورد نظر اندازه گیری می شد

به مدت 12 هفته بیماران تحت درمان قرار گرفتند و در پایان 12 هفته جهت ارزیابی افسردگی مجدداً پرسش نامه Beak II  مورد استفاده قرار گرفت و اطلاعات به دست آمده وارد نرم افزار SPSS تجزیه و تحلیل شد. (35 بیمار)

داده های کمی به صورت میانگین و فراوانی هر یک از داده ها با درصد نمایانده شده است.

برای مقایسه قبل و بعد نیز ازآزمون تی استفاده شد مقدار p کمتر از 05/0 معنی دار در نظر گرفته شد

نتایج

مطالعه حاضر با هدف بررسی تأثیر سرترالین بر CRP در بیماران مبتلا به افسردگی تحت همودیالیز مزمن در بیمارستان لقمان حکیم و اشرفی اصفهانی در سال 92-93 انجام گرفت.

در مجموع میانگین سنی در افراد 8/13 ± 8/60 رده (27-79) سال بود. دراین میان 21 نفر (60 %) زن و 14 نفر (40 %) مرد بود.

میانگین مدت دیالیز3/4 ± 7/5 و رده (1-18) سال بود. شایعترین علل نارسایی کلیه منجر به دیالیز در این مطالعه :

9مورد هابپرتنتنشن،  8 مورد دیابت، و8 مورد علل دیگر بود. میانگین BDI- II Score اولیه 98/6 ± 4/21 و بعد از 12 هفته درمان به 59/5 ± 31/13 تغییر پیدا کرده است که از نظر آماری این کاهش معنی دار است( (P= 0.005.

اثر سرترالین بر پادامترهای مختلف، CRP بیماران در ابتدای مطالعه بطور متوسط 33.5 بود  و هر 4 هفته تا هفته 12 رو به کاهش بوده است و از نظر اماری این کاهش معنا دار است (P=0.005)

وزن بیماران در اندازه گیری اولیه بطور میانگین762.  و هر 4 هفته تا پایان مطالعه تغییر قابل ملاحظه ای نداشت. 569/0 = P )

تغییرات آلبومین طی هفته 4 ام تا هفته 12 ام معنی دار نبود (328/0 =p)، تغییرات Hb طی هفته 4 ام تا هفته 12ام معنی دار نبود. (995/0 = p)، تغییرات سدیم طی هفته 4 ام تا 12 ام معنی دار نبود. (133/0 = p).

بحث

افسردگی یک مشکل شایع در بیماران ESRD تحت همودیالیز است و باعث افزایش بستری عوارض- کاهش کیفیت زندگی سوء تغذیه و مرگ و میر آنها نسبت به بیماری همودیالیزی که افسردگی ندارند می شود(4).

بنابراین شناسایی بیماران همودیالیزی افسرده و درمان آنها        می تواند باعث افزایش طول عمر این بیماران شود.

التهاب مزمن نقش مهمی در پاتوفیزیولوژی افسردگی دارد و بیان شده که افزایش سطح فاکتورهای التهابی مانند CRP و انیترلوکین ها از یک طرف منجر به آترواسکلزور و افزایش بیماریهای قلبی-عروقی و مرگ و میر آنها و از یک طرف زمینه ساز افسردگی و پیامدهای آن می شود و لازم به ذکر است پروسه التهاب در بیماران همودیالیزی فعال می باشد

در مطالعه دشتی که در 300 بیمار همودیالیزی انجام شد سطح آلبومین و CRP اندازه گیری شد که 21 بیمار فوت شدند CRP >9 وآلبومین<4 بود،  نویسندگان به این نتیجه رسیدند که CRP بالا و کاهش آلبومین که یک مشکل شایع در بیماران همودیالیز است می تواند منجر به مرگ و میر آنها شود و درمان این موارد می تواند در management این بیماران مفید باشد(7).

در مطالعه حاضر CRP 215 بیمار همودیالیز اندازه گیری شد که 123 (57%) CRP >5 داشتند که نشان داد CRP به طور قابل ملاحظه ای در بیماران همودیالیز متفاوت است که مشابه مطالعات قبل است ولی هایپوآلبومینی در بیماران مطالعه ما مشاهده نشد که برخلاف مطالعات قبل است.

در مطالعه کالندر[4] در سال 2006 همراهی افزایش CRP و کاهش آلبومین و هموگلوبین با افسردگی در بیماران همودیالیز مشخص شد و توصیه شد بیماران دیالیزی که آنمی، هایپوآلبومینی و CRP بالا دارند از نظر افسردگی اسکرین شوند(16).

در مطالعه حاضر بیمارانی که CRP بالا داشتند را از نظر افسردگی با BDI - II اسکرین شدند که 51 بیمار 14<BDI-II داشتند.

در مطالعات قبلی (6) تأثیر سرترالین بر CRP با گروه پلاسبو مقایسه شده بود ولی با توجه به اینکه بیماران ما BDI>14 و نیاز مبرم به داروی ضد افسردگی داشتند از نظر اخلاقی مقایسه با گروه پلاسبو مقدور نبود.

در مطالعه دوگانت[5] ارتباط معنی داری بین Depression Score و CRP بیماران همودیالیزی مشاهده شد که مطالعه حاضر برخلاف آن می باشد.

مواردی با CRP خیلی بالا Depression Score پایین داشتند و مواردی با CRP پایین تر  Score افسردگی بالاتر داشتند

با توجه به همراهی افزایش مارکرهای التهابی و افسردگی و افزایش شیوع آن در بیماران همودیالیز درمان این مارکرها و درمان افسردگی می تواند منجر به بهبود کیفیت زندگی- تغذیه- کاهش آترواسکروز و به دنبال آن کاهش بیماریهای قلبی عروقی و مرگ و میر آنها شود

در یک مطالعه  CRP بیماران قبل و بعد درمان با داروهای ضد افسردگی اندازه گیری شد و به صورت قابل ملاحظه بعد از درمان کاهش یافت و به این نتیجه رسیدند که داروهای ضدافسردگی علاوه بر درمان افسردگی باعث کاهش مارکرهای التهابی می‌شود.

ولی جمعیت مورد مطالعه ما بیماران همودیالیز بودند که باید دارویی انتخاب می شد که با داروهای مصرفی آنها تداخل نداشته باشد و منجر به عوارض جانبی خطرناک در آنها نشود

در مطالعه کست[6] سرترالین بعنوان داروی ضد افسردگی در بیماران CKD بکار برده شد که بعد از درمان منجر به بهبود وضعیت تغذیه، کیفیت زندگی و علائم افسردگی شد و بعنوان داروی Safe و مؤثر در این بیماران معرفی شد(18).

در مطالعه حاضر بیماران تحت درمان با 50 mg/Daily/Single dose به مدت 12 هفته قرار گرفتند که با 43 بیمار مطالعه را شروع شد 3 مورد فوت 3 مورد بستری به دلایل دیگر و تداخل در مطالعه  از مطالعه خارج شدند

هر دو هفته تا 6 هفته و سپس هر 4 هفته ویزیت می شدند و عوارض جانبی مثل تهوع سردرد و Dizziess در تعدادی از بیماران مشاهده شد ولی با کم کردن دوز دارو به مدت کوتاه برطرف شد و با شروع مجدد با دوز 50 mg عوارض تکرار نشد و فقط در دو مورد دارو قطع شد و در نهایت 35 بیمار تا پایان 12 هفته، 50 mg سرترالین دریافت کردند و مورد آنالیز قرار گرفت

تأثیر سرترالین بر Depression Score

BDI-II در ابتدا و در پایان هفته 12 یعنی قبل و بعد از w 12 درمان با سرترالین اندازه گیری شد که کاهش قابل ملاحظه بعد از 12 هفته مشاهده شد و از نظر آماری معنی دار بود

در مطالعات قبلی Depression Score بعد از 6 و 7 هفته اندازه گیری شده بود که بهبود علائم به صورت قابل ملاحظه مشاهده نشد و توصیه شد که علائم بیماران بعد از حداقل 12 هفته درمان مورد ارزیابی قرار بگیرد.

اثر سرترالین بر پارامترهای مختلف

در مطالعه حاضر CRP، آلبومین، CBC، Na، K در ابتدای مطالعه و سپس هر 4 هفته تا 12 هفته قبل از دیالیز اندازه گیری شد (مدت که بیماران تحت درمان با سرترالین بودند)

مطالعه حاضر نشان داد که مقدار CRP بعد از درمان با سرترالین جهت افسردگی در بیماران همودیالیز مزمن در هفته 4 نسبت به ابتدای مطالعه کاهش قابل ملاحظه داشت. در هفته 8 و 12 هم کاهش در میزان CRP مشاهده شد ولی مقدار کاهش نسبت به 4 هفته اول مطالعه کم تر بود.

در مطالعه پیزی[7] کاهش در مقدار CRP بعد از درمان با سرترالین در بیماران قلبی عروقی مشاهده شد که مشابه این مطالعه می باشد در حالی که در مطالعه  بوت[8] بعد از درمان با سرترالین افزایش در CRP مشاهده شد که برخلاف مطالعه حاضراست(20،19).

توگلو[9] و اوبرین[10] گزارش کردند که درمان با SSRI در جمعیت عمومی مبتلا به افسردگی به طور قابل ملاحظه باعث کاهش CRP می شوداینکه در یک مطالعه سطح CRP بعد از درمان با SSRI کاهش پیدا نکرده بود می تواند مربوط به خصوصیات بیماران و نوع درمان و دوز داروی بکار برده باشد(21،17).

یافته دیگر در مطالعه ما میزان آلبومین در هفته 4 و 8 و 12 نسبت به ابتدای مطالعه تغییر قابل ملاحظه ای نداشت و درمان با سرترالین تغییر قابل ملاحظه ای در آلبومین بیماران همودیالیزی ایجاد نکرده بود کو[11]  نشان دادند که درمان با پاروکستین که یک SSRI می‌باشد به مدت 8 هفته باعث افزایش سطح سرمی آلبومین بیماران می شود(22).

آلبومین یک فاکتور وابسته به تغذیه در افراد است و فاکتورهای التهابی مثل سایتوکاین‌ها موجب افزایش کاتابولیسم پروتئین ها و Poor Oral Intake و سوء تغذیه و در نهایت کاهش وزن بیماران همودیالیز می شود(23).

به دلیل درمان با داروهای ضدافسردگی باعث افزایش دریافت مواد غذایی، کاهش سایتوکاین های التهابی و در نتیجه کاهش کاتابولیسم پروتئین می شود ولی در مطالعه حاضر علی رغم بهبود علائم افسردگی و کاهش فاکتورهای بعد از درمان با سرترالین ولی تغییری در میزان آلبومین نبود شاید دلیل آن متفاوت بودن تغذیه بیماران و اینکه کنترل تغذیه این بیماران مقدور نبود.

 لی[12] نشان داد که افسردگی باعث دریافت ناکافی غذا در بیماران همودیالیز می شود و بعد از درمان افسردگی این بیماران افزایش وزن داشتند ولی در مطالعه حاضر تغییر قابل ملاحظه در وزن هفته 4 و 8 و 12 مشاهده نشد (علی رغم بهبود اشتها) شاید بدلیل این که تغذیه بیماران متفاوت بود و کنترل آن به مدت 12 هفته مقدور نبود (23).

ارزیابی دیگر در مطالعه حاضر اندازه گیری غلظت Hb ابتدای مطالعه و هر 4 هفته طی درمان با سرترالین بود که بعد از درمان تغییر قابل ملاحظه در غلظت Hb در این بیماران وجود نداشت مطالعه  کلانتر زاده نشان داد که افزایش CRP و IL6 و TNFα اثر مثبت در نیاز به اریتروپوئیتین و اندکس مقاومت به اریتروپوئیتین دارد.بنابراین کاهش سطح سرمی IL6 و TNFα و CRP که این اثر سودمند با درمان با سرترالین حاصل می شود باعث بهبود غلظت Hb سرم می شود (24).

اینکه در مطالعه حاضر افزایش قابل ملاحظه در Hb وجود نداشت که برخلاف مطالعات قبلی بود باید ذکر شود دوز اریتروپوئیتین با توجه به عدد Hb هر هفته تنظیم می شود و کنترل دوز اریتروپوئیتین مقدور نبود.

نتیجه گیری

سرترالین که یک SSRI است که در بیماران ESRD نیاز به Adjust dose ندارد و عوارض کمی دارد هم با کاهش فاکتورهای التهابی و هم بهبود علائم افسردگی باعث بهبود کیفیت زندگی کاهش عوارض، بهبود تغذیه و در نهایت کاهش مرگ و میر در این بیماران می شود هر چند برای تعیین دوز آن نیاز به مطالعات وسیع تری می‌باشد.

بطور خلاصه میتوان گفت: CRP در بیماران همودیالیز بالا است، همراهی التهاب با افسردگی، سرترالین اثر ضد التهاب دارد.