Document Type : Research Paper
Authors
1 Associate professor of endocrinology- endocrine research center- Ghaem hospital- mashhad- iran
2 Assistant of Pediatrics, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran
Abstract
Keywords
مقدمه
دیابت شیرین متشکل از گروه هتروژنی از بیماریهای متابولیک است که مشخصه آنها هیپرگلیسمی مزمن و اختلال متابولیسم کربوهیدرات، لیپید و پروتئین در اثر نقص در ترشح و یا عملکرد انسولین میباشد و در نهایت به عوارض درازمدت در سیستمهای مختلف بدن میانجامد (1) . در سال 2007 شیوع جهانی همه انواع دیابت 246 میلیون نفر بوده است و تا سال 2030 این ارقام دو برابر میشود و این در حالی است که80 % مرگ ناشی از دیابت در کشورهای در حال توسعه رخ میدهد (3،2) . جمعیت زیادی از افرادی که برای آنها تشخیص دیابت تیپ 2 گذاشته میشود در مدت کوتاهی بعد از تشخیص بیماری، دچار میکروآلبومینوری یا نفروپاتی آشکار میشوند و این به علت تشخیص دیرهنگام بیماری دیابت میباشد (4) . حدود %5 از موارد جدید تازه تشخیص داده شده دیابت تیپ 2 از مدتها قبل به بیماری کلیوی ناشی از دیابت مبتلا شده و 30-40% حدوداً 10 سال بعد از دیابت دچار نفروپاتی دیابتی میشوند. 20-40% افرادی که دیابت تیپ دو و میکرو آلبومینوری دارند به سمت نفروپاتی آشکار پیشرفت میکنند و 20 سال بعد حدود %20 این افراد دچار نارسایی کلیه میشوند (5) . میکروآلبومینوری تا حد زیادی پیشرفت نفروپاتی دیابتی را در هر دو نوع دیابت تیپ یک و دو پیشگویی میکند. میکرو آلبومینوری هم چنین پیش گویی کننده قوی مرگ و میر عمومی قلبی ـ عروقی ونیزعوارض قلبی ـ عروقی در بیماران مبتلا به دیابت به شمار میرود و به عنوان یک نشانه کاردیوواسکولر هم در نظر گرفته میشود (6) . شایعترین علت نارسایی کلیه در آمریکا و اروپا و بسیاری از کشورهای در حال توسعه نفروپاتی دیابتی میباشد که به تنهایی منجر به صرف مبلغ بیش از 4 میلیارد دلار در سال در ایالات متحده میشود (7)، (8).
بیماران دیابتی که دیالیز میشوند در مقایسه با افرادی که به این بیماری مبتلا نیستند در سال اول22% و در سال پنجم 15% مورتالیته بالاتری نسبت به بیمارانی که دیالیز نمی شوند دارند (9) . از آن جا که سوروایوال بیماران دیابتی که دیالیز میشوند از بیماران غیر دیالیزی کمتر میباشد، بدین ترتیب اهمیت پیش گیری از نفروپاتی دیابتی مشخص میشود (10).
با توجه به فراوانی بالای دیابت و نفروپاتی دیابتی در ایران و اهمیت میکروآلبومینوری در پیش گویی بروز نفروپاتی دیابتی و همچنین امکان مهار پیشرفت میکروآلبومینوری به سمت ماکروآلبومینوری و نارسایی کلیه در صورت تشخیص زودهنگام و کنترل عوامل خطرساز آن، این مطالعه به منظور بررسی فراوانی و عوامل خطر میکروآلبومینوری در بیماران مبتلا به دیابت نوع دو انجام شد. مشابه این مطالعه در دیگر کشورها و نیز در برخی از شهرهای ایران به استثنای مشهد با حجم نمونه کمتر انجام شده ولی با توجه به نتایج متناقضی که در این زمینه به دست آمده هدف از این این پژوهش را بر بیماران دیابتی در مشهد انجام دهیم.
روش کار
این مطالعه توصیفی مقطعی بر 1980 فرد دیابتی نوع دو مراجعه کننده به مرکز تحقیقات غدد یا کلینیک غدد بیمارستان قائم که یک بیمارستان دانشگاهی درسطح شهر مشهد است در بازه زمانی سال 1392-1390 انجام شد. اطلاعات دموگرافیک بیماران شامل سن.قد. وزن.طول مدت دیابت.سابقه فشار خون و همچنین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک بیماران.وجود یا عدم وجود رتینوپاتی در بیماران بر اساس معاینه چشمی که توسط چشم پزشک سالیانه یک بار به طور روتین انجام می شود و وجود یا عدم وجود درگیری قلبی عروقی شناخته شده بر اساس نوار قلب انجام شده و تست ورزش در موارد لازم( لازم به ذکر است تمام بیماران وارد شده در این طرح حتما معاینه قلب به صورت روتین سالیانه یک بار را داشتند) در پرسشنامه جهت تمام بیماران پر شد و پس از اخذ رضایت نامه اخلاقی از تمام بیماران 5 سی سی نمونه خون از ورید براکیال در آزمایشگاه کلینیک ویژه بیمارستان قائم اخذ شد.آزمایشات روتین شامل بررسی قند ناشتا- پروفیل لیپید ها-BUN– کراتینین – هموگلوبین گلیکوزیله- اسید اوریک بلافاصله بر روی 5 سی سی از نمونه اخذ شده انجام شد و ضمنا از تمام بیماران یک نمونه ادرار برای بررسی سطح آلبومین راندوم به کراتینین گرفته شد. در صورت وجود میکروآلبومینوری در بیماران نمونه مجدد در فواصل 3 تا 6 ماه بعد تکرار گردید و در صورت دو نمونه مثبت از سه نمونه به عنوان نفروپاتی دیابتی در نظر گرفته شد. نسبت میکروآلبومین ادراری بیشتر از 30 و کمتر از 300میلی گرم به ازای گرم کراتی نین ادرار به عنوان میکروآلبومینوری و در نسبت های بالاتر از 300 به عنوان ماکروآلبومینوری در نظر گرفته شد. میزان توده بدنی (BMI) بیماران بر اساس فرمول وزن به کیلوگرم به قد به متر به توان دو برای بیماران محاسبه گردید. فشار خون بیماران از بازوی سمت راست در حالت نشسته پس از ده دقیقه استراحت گرفته شد و هیپرتانسیون با وجود فشار خون سیستولیک بیشتر یا مساوی 130 میلی متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک بیشتر مساوی 85 میلی متر جیوه و یا شرح حال مصرف داروی آنتی هیپرتانسیو در بیماران تعریف گردید. گلوکز پلاسمایی ناشتا با روش گلوکز اکسیداز
(Human, Germany) – کلسترول ¸تری گلیسیرید و HDL با روش آنزیماتیک (PARSAZMMON, Karaj, Iran) اندازه گیری شد. LDL بر اساس فرمول فریدوال (LDL= Total cholesterol – (HDL+ TG/5)) محاسبه شد. HbA1C با روش کروماتوگرافی ستونی (Biosource kit, Barcelona, Spain) اندازه گیری شد. میزان فیلتراسیون گلومرولی نیز با استفاده از فرمول برای بیماران محاسبه شد. در صورت وجود عفونت ادراری – هماچوری در نمونه ادراری و مواردی با وزن مخصوص ادراری کمتر از 1015 و بیمارانی با سابقه مصرف دیورتیک از مطالعه حذف شدند. داده ها توسط نرم افزار spss تجزیه و تحلیل شد. نتایج به شکل MEAN±SD لحاظ شد. متغیر های بالینی و آزمایشگاهی بیماران پس از تقسیم بندی بیماران بر اساس سطح آلبومینوری و میزان فیلتراسیون گلومرولی با یکدیگر مقایسه شدند. جهت بررسی متغیر هایی با توزیع طبیعی از تی دانشجویی و یا آنوا استفاده شد و متغیر های کمی با توزیع غیر طبیعی با من ویتینی با یکدیگر مقایسه شدند. متغیر های کبفی بر اساس کای اسکوئر بین گروهها بررسی شدند. از روش مولتیپل لوجستیک رگرشن جهت بررسی متغیر های غیروابسته ایجاد نفروپاتی دیابتی استفاده شد. در تمام انالیز های اماری 05/0P< به عنوان سطح معنی دار در نظر گرفته شد. این مطالعه توسط کمیته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی مشهد تصویب شد و بیماران رضایت نامه اخلاقی مخصوص را ثبت کردند.
نتایج
از 2000 بیمار شرکت کننده 1980 بیمار آزمایشات را کامل کردند. از بین این بیماران 866 بیمار (43.7%) مرد و 1114 بیمار ( 56.3%) زن بودند. مشخصات دموگرافیک و آزمایشگاهی پایه بیماران در جدول1آمده است. از بین بیماران 3/82% (1629 بیمار) نرموآلبومینوریک- 00/17% (337 بیمار) میکروآلبومینوریک و 7/0% ( 14 بیمار) ماکروالبومینوریک بودند. در کل 70/17% (351) بیمار درجاتی از نفروپاتی دیابتی را داشتند. 60% بیماران (1188 بیمار) فیلتراسیون گلومرولی بیش از 90 و 40% بیماران (792 بیمار) میزان فیلتراسیون کمتر از 90 داشتند. 2/0% از
بیماران ( 4 بیمار) فیلتراسیون کمتر از 15 را داشتند که در لیست دیالیز قرار گرفتند. با استفاده از آزمون های مناسب رابطه فیلتراسیون گلومرولی را با متغیر های مختلف بررسی شد که نتایج در جدول2 آورده شده است.
همانطور که از نتایج جدول فوق مشخص است کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی در سن بالاتر، جمعیت مردان، طول مدت دیابت طولانی تر شایعتر بوده است. همچنین قند خون ناشتای بالاتر و کنترل گلیسمیک بدتر به شکل افزایش هموگلوبین گلیکوزیله و میزان اسید اوریک بالاتر از متغیرهای آزمایشگاهی است که تعیین کننده میزان فیلتراسیون گلومرولی پایین تر است. از متغیر های کیفی وجود رتینوپاتی و سابقه مشکلات قلبی عروقی به عنوان عواملی بودند که به میزان معنی داری در بیماران با فیلتراسیون گلومرولی پایین تر بیشتر بود (جدول3).
بیماران سپس بر اساس میزان دفع آلبومین ادراری به سه دسته تقسیم شدند ( بیمارانی با نسبت میکروآلبومین به کراتی نین ادراری کمتر از 30 – بین 30 تا 300 و بیشتر از 300 میلی گرم به ازای گرم کراتی نین ادراری) و متغیر های مختلف در بین این سه دسته با هم مقایسه شد . نتایج حاصله در جدول شماره 4 آمده است. از نتایج این جدول مشخص می شود که سن- دیوریشن دیابت- جنسیت مرد- قند ناشتای بالا و کنترل بد گلیسمیک و میزان تری گلیسیرید و LDL,HDL بین بیمارانی با درجات مختلف آلبومینوری تفاوت معنی داری دارد. از بین متغیر های کیفی نیز رتینوپاتی جزو متغیر هایی بود که با افزایش میزان آلبومینوری میزان ابتلا به آن بیشتر می شد (جدول 5).
جهت بررسی اثرات مستقل و غیر وابسته متغیر های مختلف بر نفروپاتی دیابتی متغیر های احتمالی وارد مدل لوجستیک رگرسیون شدند و از نتایج این آنالیز مشخص گردید که تنها سن- هموگلوبین گلیکوزیله و طول مدت دیابت و وجود رتینوپاتی دیابتی جزو عوامل مستقل پیشگویی کننده برای نفروپاتی دیابتی می باشند.
بحث
شیوع آلبومینوری در این مطالعه به صورت 3/82 % نرموآلبومینوری و 17% میکروآلبومینوری و 7/0% ماکروآلبومینوری بود (در کل 7/17% مبتلا به نفروپاتی دیابتی بودند).در مقایسه با آمارهای داخل کشور تنها در مطالعه دکتر افخمی در یزد و مطالعه دیگری در کرج فراوانی میکروآلبومینوری کمتر از مطالعه حاضر بوده است (2/14% و 5/15%) (12،11). علت بیشتر بودن شیوع نفروپاتی در نتایج مطالعه ی مانسبت به این مطالعات احتمالا مربوط به بیشتر بودن میانگین سنی و طول مدت دیابت بیماران می باشد در مطالعه دکتر شهبازیان در اهواز فراوانی میکروآلبومینوری 2/35% و در مطالعه دکتر نخجوانی در تهران 3/20% و در مطالعه دکتر اوسط فراوانی میکروآلبومینوری 4/60% میباشد (13-15) .در کشورهای آسیایی همسایه هم بیشترین شیوع میکروآلبومینوری در کره به میزان 2/56% و کمترین میزان در پاکستان به میزان2/24% بوده است (16). در انگلستان شیوع نفروپاتی 8/30% بوده است. در حالی که در کشورهای اروپایی شیوع 47% گزارش شده است (17). به نظر می رسد شاید علت افزایش شیوع در این مطالعات نسبت به مطالعه ی حاضر مربوط میانگین سنی بالاتر بیمارانشان و یا کنترل گلیسمیک بدتر در بیماران مورد مطالعه شان باشد.
طبق بررسیهای آماری انجام شده با استفاده از آزمون کای ـ دو بین افت GFR و افزایش ترشح آلبومین ادراری ارتباط معناداری وجود دارد به طوری که در این مطالعه 7/65% افراد نرموآلبومینوریک درمرحله اول CKD قرار داشتند. نکته قابل توجه این است که با این که بین افت GFR و ماکروآلبومینوری ارتباط معنادار وجود دارد ولی در مطالعه انجام شده در CKD مرحله سوم هنوز 5/50% افراد نرموآلبومینوریک بودند و این برخلاف مطالعات گذشته است که نشان داده در این مقطع فقط 30-20% نرموآلبومینوریک بودند (19،18) .
البته در مطالعهای که در سال 2009 در ژاپن بر روی 288 فرد دیابتی انجام شده است در CKD مرحله سوم 64% افراد نرموآلبومینوریک بودند که از مطالعه ما فراوانی بالاتری دارد (19). نتایج فوق مؤید این مطلب است که مطالعات بیشتری لازم است تا در بیمارانی که در CKD مرحله سوم هستند و نرموآلبومینوریک میباشند علل دیگر CKD هم بررسی و ارزیابی شوند و اینکه تنها وجود میکروآلبومینوری موید درگیری کلیوی در دیابت نیست و حتما بایستی عدد کراتی نین و میزان فیلتراسیون گلومرولی نیز به تناوب در بیماران بررسی شود (19).
در این مطالعه افزایش سن.افزایش قند خون.افزایش هموگلوبین گلیکوزیله و افزایش طول مدت دیابت و نیز جنس مذکر با افت فیلتراسیون کلیوی و البومینوری ارتباط داشت. این نتایج مشابه مطالعه دکتر شهبازیان در اهواز مطالعه دکتر افخمی در یزد، مطالعه دکتر پارک[1] در کره و مطالعه چاوتا[2] در هند و مطالعات روزینگ[3] و مطالعه ای در تایلند میباشد (13،11، 20-26).
در این مطالعه نشان داده شد که سطح لیپید در خون با میزانGFR ارتباطی ندارد ولی سطح تری گلیسرید.LDL HDL با البومینوری در ارتباط است.نکته قابل توجه این است که دیسلیپیدمی(طبق معیارهای AACE (شاملاختلالLDL.HDL)در دو گروه با و بدون نفروپاتی دیابتی دارای ارتباط معنادار می باشد و در نتیجه جزء ریسک فاکتورهای نفروپاتی دیابتی به شمار می آید (27).هم چنین سطحلیپیدها در خون (شامل کلسترول.تری گلیسرید.HDL.LDL) بین دو گروه با و بدون نفروپاتی دیابتی از لحاظ اماری معنادار می باشد (28).(سطح کلسترول در دو گروه ارتباط ضعیفی دارد048/0=P). بسیاری از مطالعات بر نقش دیس لیپیدمی در بروز نفروپاتی دیابتی تأکید کردند. راوید[4] و همکاران در یک مطالعه نشان دادند که سطح کلسترول در شروع و بعد از 5 سال از فالوآپ نقش مثبتی در افزایش ترشح آلبومینوری در بیماران داشته است. در مطالعهای که در سال 2011 در بین افراد دیابتی انجام شده نشان داده علی رغم اینکه دیس لپیدمی در بیماران دیابتی شایعتر است بلکه در بیماران دیابتی با نفروپاتی شدیدتر هم میباشد (29) .
در مطالعه ای که در سال 2005 انجام شد نشان داد که بین سطح کلسترول و افت میزان فیلتراسیون کلیوی ارتباطی وجود ندارد (30).مداخله به موقع و کنترل شدید دیس لیپدمی در بیماران دیابتی میتواند سیر پیشرفت به سمت نارسایی کلیه را کُند، کند و برای بیمارانی که نرموآلبومینوری دارند میتواند از پیشرفت به سمت ماکروآلبومینوری جلوگیری کند (29).
در این مطالعه مشخص شد که سطح بالای اسید اوریک با آلبومینوری در بیماران دیابتی و افت GFR ارتباط معنادار دارد ولی این متغیر جزو علل وابسته بود.
بر پایه برخی از مطالعات هیپراوریسمی یک فاکتور مستقل برای اختلال عملکرد کلیه در بیماران دیابتی میباشد (31). هیپراورسیمی یک یافته شایع در بیماران دیابتی میباشد و درمانش آسان و در دسترس است.
تشخیص و درمان سریع آن میتواند باعث پیش گیری یا کاهش بیماری کلیوی شود. در مطالعهای که در تایوان بر روی بیماران دیابتی انجام شد مشخص شد که سطح اسیداوریک سرم ارتباط مستقیم با میزان دفع آلبومین ادرار داشت و در بیماران سطح اسیداوریک سرم نسبت به افراد سالم بالاتر بود (32).
در مطالعه حاضر بین وزن و میزان ترشح آلبومین در ادرار ارتباطی پیدا نشد که مشابه مطالعه 2009 در هند بوده ولی در مطالعاتی که در یزد ، تبریز و کرج انجام شده افزایش وزن با افزایش ترشح آلبومین در ادرار ارتباط مستقیم داشته است(12، 33-35).
با توجه به نتایج آزمون کای دو وجود رتینوپاتی با بروز ماکروآلبومینوری و افت GFR ارتباط معنادار دارد. در مطالعه ای بزرگ در انگلیس عنوان شد که هر 1% کاهش هموگلوبین گلیکوزیله باعث کاهش 24% ریسک رتینوپاتی دیابتی می شود (36) . مطالعات متعددی آلبومینوری را به عنوان یک فاکتور پیش گویی کننده برای رتینوپاتی دیابتی در نظر گرفتند (38،37). در مطالعهای که در سال 1385 در اهواز انجام شده آلبومینوری یک شاخص پیشرفت رتینوپاتی دیابتی در مرحله غیر پرولیفراتیو است و با افزایش میانگین آلبومین ادراری میتوان انتظار داشت که رتینوپاتی هم پیشرفت نماید (39) . همچنین در بیماران مبتلا به رتینوپاتی دیابتی نفروپاتی دیابتی شیوع بالایی دارد (حدود 60%) (40) در مقایسه با مطالعه حاضر که حدود 40% افراد مبتلا به رتینوپاتی دیابتی همزمان مبتلا به نفروپاتی دیابتی هم بودند که این مورد توجه جدی به بررسی از لحاظ نفروپاتی را در این بیماران جلب میکند.
در این مطالعه مشخص شد که بروز درگیری قلبی عروقی با افت GFR ارتباط معنادار دارد ولی ارتباطی با سطح البومینوری ندارد(بر خلاف مطالعاتی که در ذیل عنوان شده است.) مطالعات متعددی آلبومینوری را به عنوان فاکتور پیش گویی کننده بیماریهای قلبی عروقی معرفی می کنند (41،38،37) . مطالعه مروری که در سال 2005 انجام شده نشان داده که میکروآلبومینوری باعث افزایش ریسک مرگ و میر ناشی از بیماریهای قلبی ـ عروقی در بیماران دیابتی میشود (42) .
نتیجه گیری
نفروپاتی دیابتی جزو عوارض شایع دیابت نوع دو است. ریسک فاکتورهای مستقل دخیل در ایجاد نفروپاتی دیابتی در این مطالعه عبارتند از: سن.طول مدت ابتلا به دیابت. هموگلوبین گلیکوزیله و رتینوپاتی دیابتی.
)