Document Type : Review article
Authors
1 Assistant professor of endocrinology & metabolism, Endocrine Research Center,Imam Reza Hospital , School of Medicine ,Mashhad University of Medical Sciences ,Mashhad , Iran
2 Resident of cardiology, School of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran
3 Associate professor of nephrology , Kidney Transplantation Complications research center , Imam Reza Hospital , School of Medicine ,Mashhad University of Medical Sciences ,Mashhad , Iran
4 Fellowship of endocrinology, Endocrine Research Center, School of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran
5 Medical Student, Mashhad University of Medical Sciences,Mashhad,Iran
Abstract
Keywords
مقدمه
اهمیت ویتامین D در عملکرد طبیعی بسیاری از سیستم های بدن اعم از عضلات اسکلتی، سیستم ایمنی و تکثیر سلولی، درمان بسیاری از بیماری های اتوایمیون و... بر کسی پوشیده نیست (1). ثابت شده است که ویتامین D اثرات مفیدی در بسیاری از بیماری های التهابی دارد و شواهدی مبنی بر کاهش بروز خطر انواع مختلفی از بدخیمی های داخلی، در کنار اثرات فیزیولوژیک کلاسیک آن بر متابولیسم کلسیم و هموستاز استخوان نیز وجود دارد (1). کمبود ویتامین D در ایران نیز بسیار شایع است به طوری که در مطالعه جامع چند مرکزی سلامت استخوان در کشور، در سال 2001 کمبود متوسط تا شدید ویتامین D، در گروه های سنی کمتر از 50 سال؛ 50 تا 60 سال و بیش از 60 سال در مردان به ترتیب 2/47، 7/45، 2/44 درصد و برای زنان به ترتیب 2/54، 2/41 و 5/37 % برآورد گردید. همچنین بر اساس نتایج به دست آمده بالاترین شیوع کمبود متوسط تا شدید مربوط به مردان شهر تهران و کمترین آن مربوط به زنان و مردان مشهد و بوشهر بود (2). به نظر می رسد که مسمومیت با ویتامین D بسیار نادر و علت نادری برای هایپرکلسمی باشد (3). ویتامین D در دوز بالا سمی است و گزارش های اسپورادیک از مسمومیت با آن منتشر شده است (1). برای بسیاری از مردم واژه ی «ویتامین» نشان دهنده ی یک مورد مفید، ضروری و به صورت بالقوه غیر سمی است (4). در کشور ما نیز این تصور وجود دارد و با توجه به شیوع بالای کمبود ویتامین D و همین طور تجویز زیاد آن در بسیاری از بیماران، مصرف خودسرانه ی آن طبیعتاً بالا است. با توجه به این که تجویز و مصرف ویتامین D برای بیماری های مختلف انجام می گیرد، متاسفانه آگاهی در خصوص دوز مصرفی و همین طور فراورده های حاصل از آن وجود ندارد و این موضوع می تواند به صورت گهگاهی منجر به عوارض جانبی ناشی از مصرف بیش از حد آن گردد (5). در این گزارش، یک مورد هایپرکلسمی علامت دار به دنبال مسمومیت با ویتامین D تزریقی معرفی می شود.
معرفیبیمار
بیمار آقای 23 ساله ورزشکارحرفه ای با شکایت تهوع واستفراغ وکاهش وزن که در آبان ماه سال 1394 در اورژانس بیمارستان امام رضا (ع)مشهد بستری شد. بجز سابقه مصرف داروهای تقویتی مختلف از 5سال قبل بیماری زمینه ای دیگری نداشت. شروع علایم بیمار ازیک ماه قبل با سیرافزایش یابنده ،به طوری که تعداد دفعات استفراغ بیمار بسیار زیاد، راجعه و غیر قابل کنترل به صورت سرپایی شده بود. در شرح حال، کاهش اشتها، تهوع واستفراغ، یبوست و دردهای شکمی وکاهش وزن حدود 3 کیلوگرم را در طی یک ماه اخیر ذکر می کرد. شرح حالی از تب و لرز، اختلال حسی، سردرد، سرفه، تنگی نفس و علائم ادراری را ذکر نمی کرد. علایم حیاتی بیمار در بدو ورود طبیعی و به صورت زیر بود: فشار خون 80/110 میلی متر جیوه، ضربان قلب 87 در دقیقه، تعداد تنفس 14 در دقیقه و دمای بدن 9/36 درجه سانتی گراد. در معاینه بالینی بیمار هوشیار بود. معاینه شکم بیمار نکته ای نداشت. معاینات قفسه سینه و قلب وی نیز طبیعی بود. در معاینه ی سیستم عصبی مرکزی شواهدی از ضعف عضلانی و نقص کانونی نورولوژیک مشاهده نشد و رفلکس های تاندونی او نیز طبیعی بود.
آزمایشات اولیه بیمار در جدول شماره ی 1 خلاصه شده است. آزمایش آنالیز ادرار بیمار نرمال بود. سونوگرافی کلیه های بیمار، افزایش اکوی پارانشیم هر دو کلیه همراه با افتراق کورتیکومدولاری بارز بدون وجود هیدرونفروز را نشان داد. ادرار 24 ساعته ی بیمار از نظر کلسیم mg/day 1190 (بازه طبیعی: mg/day 300-100) و فسفر mg/day 1035 (بازه طبیعی: mg/day 360-1600) بود. در نوار قلب بیمار فاصله ی QTC نرمال مشاهده شد. سطح هورمون پاراتیروئید (PTH) بیمار کمتر از 2 (pg/mL10-65) و سطح ویتامین 25(OH)D، ng/mL 126 >گزارش گردید. بیمارتحت مایع درمانی، دیورتیک وکلسیتونین قرارگرفت.
بعد ازشرح حال دقیق تر بیمار اظهار می کرد علاوه برمصرف پرل های ویتامین D وداروهای آندروژن درچند سال گذشته، در 2ماه اخیر ویتامین D تزریقی 300000 واحدی روز درمیان (هفته ای یک میلیون واحد) دریافت کرده است. علاوه بردرمان های ذکر شده در بالا ،داروی دگزامتازون وریدی (باتوجه تهوع و علایم اورمی) برای بیمار تجویز شده بود. در
سیر بستری سطح کلسیم وکراتینین به صورت منظم پایش شد که سیر نزولی داشت و بیمار با حال عمومی خوب وکراتینین mg/dL 3/1 وکلسیم mg/dL 10 و هیدراتاسیون مناسب و با توصیه به مصرف رژیم کم کلسیم و تکرار آزمایشات چند روز بعد ترخیص گردید.
بحث
ویتامین D در طول دهه های گذشته به جایگاه مهم و برجسته ای در تحقیقات پزشکی رسیده است. ویتامین D نقش مهمی در سیستم ایمنی ، ترشح انسولین ، عملکرد میوکارد، تنظیم فشار خون و رشد جنین و مغز دارد (6). نتایج مطالعه ای در ایران نشان می دهد که شیوع کمبود ویتامین D در طول سال های اخیر افزایش یافته است و با توجه به مصرف ویتامین D در درمان بیماری های مختلف و یا تقویت بیماران، استفاده از مکمل های ویتامین D و تجویز فراوان آن در ایران بسیار طبیعی است (7). در ضمن بسیاری از بیماران نیز به صورت تجربی در دوزهای مختلفی که ممکن است از دوزهای توصیه شده بالاتر باشد و بدون شواهد آزمایشگاهی برای کمبود ویتامین D و نیز بدون پایش آن، به مصرف خودسرانه این ویتامین می پردازند (5).
بیمار مورد مطالعه، تظاهری کلاسیک از مسمومیت با ویتامین D بود که بروز آن با استفراغ مکرر و نارسایی حاد کلیه بود. هایپرویتامینوز D می تواند زمانی رخ دهد که ویتامین D به مقدار زیادی مصرف می شود، مانند آن چه در این بیمار رخ داد. تظاهرات بیماری می تواند وابسته به هایپرکلسمی و یا آسیب حاد کلیه باشد (1). اگر چه مسمومیت با ویتامین D به علت شاخص بالای درمانی آن، به شدت نادر است، اما می تواند در دوزهای بسیار بالا رخ دهد. دستورالعمل های ذکر شده، مصرف 2000 واحد ویتامین D را به عنوان حداکثر دوز مصرفی در افراد سالم فاقد خطر هایپرکلسمی توصیه می نمایند (8). اطلاعات کمی در خصوص مکانیسم مسمومیت با ویتامین D موجود است (9). ماهیت لیپوفیل ویتامین D نشان دهنده ی توزیع آن در بافت چربی و نیمه عمر طولانی و چرخش کم آن در بدن است (نیمه عمر تقریباً 2 ماه). مطالعات حیوانی مسمومیت با ویتامین D3 ثابت کرده اند که 25 هیدروکسی ویتامین D3 می تواند به غلظت های بیش از 5/2 میکرومول در لیتر برسد که در این دوز، با هایپرکلسمی و سایر عوارض پاتولوژیک ناشی از تولید بالای کلسیم/فسفات همراه می شود (9). شواهدی وجود دارد که علیرغم ارتباط بالای غلظت سرمی 25 هیدروکسی ویتامین D3 در تشخیص وضعیت ویتامین D فرد، مسمومیت با ویتامین D در بافت موضعی ممکن است در افراد دارای سطح پایین تری از غلظت های 25 هیدروکسی ویتامین D3 نسبت به آن چه هم اکنون وجود دارد را تایید نماید (9).
تظاهرات بالینی مسمومیت با ویتامین D شامل: هایپرکلسمی، هایپرکلسیوری، سنگ های کلیوی، هایپرفسفاتمی، پلی اوری، پلی دیپسی، کلسیفیکاسیون بافت نرم (مانند کلیه و ریه)، تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، یبوست، سردرد و هایپرتانسیون می باشد (1, 10, 11). علائم و نشانه های مرتبط با مسمومیت با ویتامین D با سطح سرمی کلسیم و مدت زمان هایپرکلسمی مرتبط است. تشخیص آن اغلب تاخیری است زیرا اغلب علائم تظاهر کننده غیر اختصاصی هستند و ناشی از هایپرکلسمی می باشند (تهوع، استفراغ، کاهش وزن، تشنگی، یبوست، پلی اوری، سردرد، ضعف و آپاتی) (12). در مورد شک به مسمومیت با ویتامین D ، تشخیص با استفاده از حضور هایپرکلسمی و شواهد آسیب کلیوی حاد یا مزمن تایید می شود. در حالی که ویتامین D جذب فسفات را تحریک می کند، فسفات سرمی اغلب طبیعی است ولی آسیب کلیوی شدید است. کاهش کلسیم سرم با تجویز کورتیکواستروئید علت هایپرکلسمی را از هایپرپاراتیروئیدیسم مشخص می کند زیرا موجب مهار تبدیل 25 هیدروکسی ویتامین D به 1و25 دی هیدروکسی ویتامین D می گردد (12). در مطالعه پانتیا[1]و همکارانش به بررسی 15 مورد از بیماران غالباً مسن، ناشی از هایپرکلسمی علامت دار ایاتروژنیک که به دنبال مصرف زیاد ویتامین D از شیوه های خوراکی و تزریقی مسموم شده بودند پرداختند و در نهایت نویسندگان، برای جلوگیری از مسمومیت ویتامین D توصیه کرده بودند تا علیرغم محدوده ی گسترده ی ایمن مصرف آن، آگاهی ارائه دهندگان خدمات سلامت به مردم در خصوص مسمومیت بالقوه با دوزهای بالای ویتامین D افزایش یابد(1). در مطالعه ی کول[2]و همکارانش نیز 10 مورد هایپرکلسمی ناشی از مسمومیت با ویتامین D با ویژگی های استفراغ، پلی اوری و پلی دیپسی، انسفالوپاتی و اختلال عملکرد کلیوی گزارش شد که در تمامی بیماران هایپرکلسمی به صورت قابل توجهی بالا بود و سطح ویتامین D نیز در 9 بیمار بسیار بالا گزارش شده بود و درمان هایپرکلسمی منجر به بهبود بالینی 9 بیمار شد (13). مارینس[3] و همکارانش نیز در گزارش موردی خود به مصرف کپسول های غیرمتعارف حاوی ویتامین D که دارای دوز بالایی از آن بود در یک مرد 53 ساله اشاره نمودند که منجر به اختلال عملکرد کلیوی، خارش، ضعف عضلانی، کاهش اشتها و کاهش وزن در وی شده بود (14). مطالعه ی شهبازیان و همکارش به معرفی سه مورد مسمومیت با ویتامین D پرداخته بود. آن ها سه بیمار را که برای آمادگی جسمانی جهت شرکت در مسابقات ورزشی اقدام به مصرف دوز بالای ویتامین D کرده بودند و با تهوع و استفراغ و نارسایی کلیه مراجعه نموده بودند، را معرفی کردند که هر سه سطح سرمی بالا، فسفر و آلکالن فسفاتاز نرمال و PTH پایین و سطح بالایی از ویتامین D و نارسایی شدید کلیوی داشتند. آن ها بیماران را تحت درمان با مایعات، بیس فسفونات ها و کورتیکواستروئید ها قرار دادند و با بهبود علائم بالینی و هایپرکلسمی و نارسایی کلیوی بیماران، آن ها را ترخیص نمودند (15). مطالعه ی حاضر نیز مشابه سایر مطالعات مذکور به خصوص مطالعه ی اخیر شهبازیان بود که در آن فرد ورزشکار دچار مسمومیت با ویتامین D به دنبال مصرف دوزهای بالای ویتامین D شده بود. برای درمان مسمومیت با ویتامین D از سرم نرمال سالین جهت افزایش دفع کلسیم از ادرار استفاده می شود. کورتیکواستروئید ها با دوز بالا با کاهش مستقیم جذب روده ای کلسیم و مهار فعالیت استئوکلاست ها موج کاهش بازجذب استخوانی کلسیم می شوند. بیس فسفونات ها از جمله پامیدرونات تزریقی، هم با کاهش بازجذب استخوانی موجب کاهش سطح کلسیم سرمی می گردند. هایپرکلسمی ناشی از ویتامین D می تواند تا هفته ها پس از قطع مصرف ادامه پیدا کند زیرا در بافت چربی تجمع نموده است و آزاد سازی آن طول می کشد. بنابراین باید این بیماران را برای مدتی تحت پایش قرار
داد (15).
نتیجه گیری
تشخیص مسمومیت با ویتامین D کلینیکی است، زیرا دوزی از دارو که بتواند باعث مسمومیت شود معمولاً توسط پزشک نسخه شده و بیشتر در بیماران مبتلا به استئوپروز یا هایپوپاراتیروئیدی یا نارسایی مزمن کلیوی دیده می شود. در مطالعات گذشته تنها مطالعه ی شهبازیان بود که مانند مطالعه ی حاضر، ایجاد مسمومیت ناشی از مصرف دارو برای افزایش قدرت جسمانی و عضلانی را گزارش کرده بود. سطح ناکافی اطلاعات از اثرات مثبت و عوارض این دارو در ورزشکاران و کادرپزشکی می تواند علت وقوع چنین مسمومیت هایی در محیط ما باشد. با توجه به موارد ذکر شده و مصرف خودسرانه ی ویتامین D در جامعه و همچنین تجویز بالای آن، پزشکان باید به تظاهرات مسمومیت با ویتامین D توجه ویژه ای داشته باشند و آن را به عنوان تشخیص در افراد دچار استفراغ مکرر و هایپرکلسمی به خصوص در حضور هورمون پاراتیروئیدی که به طور متناسبی در حضور کلسیم بالا ،پایین گزارش شده است مد نظر قرار دهند، زیرا درمان و اصلاح آن می تواند ضمن بر طرف کردن علائم از ایجاد آسیب حاد کلیوی نیز جلوگیری نماید. همچنین باید پزشکان تجویز ویتامین D را با دقت بیشتری انجام دهند و بیماران خود را از این نظر مورد پایش قرار دهند. داروخانه ها نیز باید از فروش تعداد بالای ویتامین D به بیماران خود داری نمایند. آموزش به بیماران، ورزشکاران و کادرپزشکی در خصوص استفاده از فراورده های ویتامین D و عوارض ناشی از آن باید به درستی صورت گیرد تا از بروز موارد مسمومیت ایاتروژنیک کاسته شود. به نظر می رسد گروه های خطر در این خصوص بیماران مسن و دارای بیماری های زمینه ای استئوپروز، بیماری های کلیوی و... و ورزشکارانی که به صورت خودسرانه آنالوگ های آن را مصرف می کنند می باشند و ممکن است علائم و نشانه های بروز مسمومیت در این بیماران متفاوت بروز نماید و در بسیاری از موارد نادیده گرفته شود.
)