Determining Related Factors to Survival of Colorectal Cancer Patients Using Cox Regression

مقدمه

سرطان یکی از معضلات مهم بهداشتی و سومین عامل مرگ و میر در جهان است. سرطان کولورکتال سومین سرطان شایع در سراسر دنیا می‌باشد که 10% موارد فوت ناشی از سرطان را شامل می‌شود (1).

سرطان کولورکتال در کولون یا رکتوم به وجود می‌آید که با توجه به محل ضایعه سرطان کولون یا رکتوم نامیده شوند، اما به دلیل خصوصیات مشترکی که دارند در یک گروه دسته‌بندی می‌شوند. دیواره  کولون و رکتوم از چند لایه ساخته شده است. سرطان کولورکتال از لایه درونی‌تر (مخاط) شروع می‌شود و می‎تواند به لایه یا لایه‌های دیگر گسترش یابد، در نتیجه سلول‌های سرطانی که در دیواره هستند می‌توانند در عروق خونی یا عروق لنفاوی رشد کنند و به گره‌های لنفاوی نزدیک و یا دورتر در بدن منتقل شوند. معمولا 10 تا 15 سال از زمانی که سلول‌های غیرطبیعی شروع به رشد می‌کنند تا توسعه به سرطان کولورکتال طول می‌کشد. درنتیجه غربالگری منظم می‌تواند از بروز و مرگ و میر  در این سرطان پیشگیری کند (2).

طبق گزارش GLOBOCAN در سال 2012  تعداد موارد جدید و مرگ و میر بر اثر این سرطان، به ترتیب 1361000 و 694000  برآورد شده است (3). سازمان بهداشت جهانی در سال 2030، 77% افزایش در تشخیص موارد جدید و 80% افزایش مرگ و میر بر اثر سرطان کولورکتال پیش‌بینی کرده است (4-5).

در سراسر جهان بیشترین موارد سرطان کولورکتال در کشورهای صنعتی رخ می‌دهد، اگر چه در کشورهای کمتر توسعه یافته به دلیل اتخاذ سبک زندگی غربی میزان بروز آن به سرعت در حال افزایش است (4). بالاترین میزان بروز مربوط به استرالیا و پایین‌‌ترین نرخ بروز مربوط به غرب آفریقا می‌باشد (3). قبل از از سال 1900 میلادی، سرطان کولورکتال در ایالات متحده نسبتا غیر معمول بود اما به موازات توسعه اقتصادی، بروز آن به طور چشمگیری در طی قرن گذشته افزایش یافته است (4). تحقیقات نشان می‌دهد که در 10 سال گذشته، مرگ و میر بر اثر سرطان کولورکتال در آسیا افزایش یافته است (5). ژاپن دارای بالاترین نرخ بروز در سرطان کولورکتال به ویژه در مردان است (41/7مورد در هر 100000نفر) اما به دلیل اینکه از اولین کشورها در اجرای برنامه غربالگری از سال 1992 بوده است، نرخ مرگ و میر در این کشور پایین‌تر از اروپا است. بعد از ژاپن، اروپا یکی از مناطق با بالاترین نرخ در بروز و مرگ و میر است (6-7).

 میزان بروز استاندارد این سرطان در ایران 7 مورد در هر صد هزار نفر گزارش شده است و چهارمین سرطان شایع ایران است. این سرطان با میزان مرگ 1/98 در 100000 تقریبا 13% از مرگ‌های ناشی از سرطان‌های گوارشی و 5/3% از مرگ و میر ناشی از علل غیر از حوادث در ایران را شامل می‌گردد (6). میزان مرگ حاصل از سرطان کولورکتال در ایران رو به افزایش است و با افزایش سن، مرگ و میر حاصل از این سرطان نیز افزایش می‌یابد (7).

رژیم غذایی فاقد میوه و سبزیجات، مصرف بیش از حد گوشت قرمز و چربی‌های اشباع شده،  مصرف الکل، عدم فعالیت فیزیکی، مصرف دخانیات، اضافه وزن، سابقه فامیلی و سن بالای 50 سال از عوامل خطر این بیماری هستند (8-9)، به طوری که تعداد مواردی که با اتخاذ سبک زندگی سالم قابل پیشگیری بوده‌اند بین 66 تا 75% برآورد شده است (8).

بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال در زمان تشخیص بر اساس مرحله بیماری طبقه‌بندی می‌شوند. این سرطان اغلب پس از ظاهر شدن علائم تشخیص داده می‌شود در حالی که بیشتر افراد در مراحل اولیه هیچگونه علامتی از بیماری ندارند (2). به همین دلیل در20 تا 25% از موارد سرطان کولورکتال همزمان با متاستاز تشخیص داده می‌شود و در 25% دیگر از موارد در طی دوره پیگیری با متاستاز گسترش می‌یابد(9-10). از سال 1990 تا کنون بقای 5 ساله بیماران بهبود یافته است که علت آن را می‌توان تشخیص زود هنگام در مراحل اولیه، درمان موفقیت‌آمیز در مرحله Ⅱ و Ⅲ بیماری و همچنین کاهش مرگ و میر بعد از عمل ذکر کرد (9). با اینکه جراحی یکی از روش‌های موثر در درمان می‌باشد، با این حال در حدود 30 تا 40% بیماران پس از جراحی عود مشاهده می‌شود (10). در حال حاضر بقای 5 ساله بیماران بین 50 تا 60% است، به طوری که میزان بقای آنان در مراحل اولیه (75 تا 90%) نسبت به مراحل پیشرفته (کمتر از 15%) بیشتر است (11-12).

مطالعات مختلفی جهت تعیین عوامل پیش‌آگهی در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال انجام گرفته است که در آن‌ها سن، مصرف دخانیات، عود بیماری، مرحله تومور، درجه تومور، محل ضایعه، شاخص توده بدنی، وضعیت تاهل و سابقه فامیلی را با بقای بیماری مرتبط دانسته‌اند. در این مطالعات از روش‌های آماری گوناگونی جهت تحلیل بقا استفاده شده است (11-14).

تحلیل بقا رویکردی مهم در تعیین عوامل مرتبط با بقای بیماری است و روش‌های تحلیل بقا با نوعی از داده‌ها سر و کار دارند که در آن‌ها زمان انتظار تا رخداد یک حادثه را اندازه می‌گیرند. مدل کاکس یک مدل شناخته شده در تحلیل داده‌های بقا است که اولین بار توسط کاکس در سال 1972 ارائه شد. این مدل ناپارامتری است و نیاز به پیش فرض خاصی برای توزیع داده‌ها ندارد. با استفاده از رگرسیون کاکس می‌توان ارتباط متغیرهای توضیحی و متغیر پاسخی که از راست سانسور شده است مورد بررسی قرار داد (15).

با توجه به اهمیت انجام مطالعه بر روی سرطان کولورکتال در کلان شهر مشهد، مطالعه حاضر با هدف تعیین عوامل مرتبط با بقای بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال با استفاده از مدل کاکس انجام گرفته است.

روش کار

در این پژوهش بیمارانی که طی سال‌های 1385 تا 1390 با تشخیص قطعی سرطان کولورکتال به بیمارستان امید شهر مشهد مراجعه کرده‌ و تحت درمان قرار گرفتند به صورت هم‌گروهی تاریخی مورد مطالعه قرار گرفتند. ابتدا با توجه به مطالعات قبلی و نظر صاحب‌نظران، یک چک لیست متشکل ازاطلاعات دموگرافیک و بالینی موثر بر بقای بیماری تهیه گردید (13). شرط ورود به مطالعه، تشکیل پرونده پزشکی و حداقل یک بار معاینه توسط متخصص بوده است و افرادی که پرونده پزشکی آنان ناقص بود از مطالعه خارج شدند  و در نهایت 404 نفر وارد مطالعه شده و مورد بررسی قرار گرفتند.

مشخصات فردی و بالینی بیمار شامل جنس، سن، وضعیت تاهل، سابقه مصرف دخانیات و مصرف مواد مخدر، سابقه فامیلی ابتلا به سرطان، شاخص توده بدنی، نوع اولین درمان، مرحله تومور، درجه تومور، محل ضایعه و عود مجدد بیماری جمع‌آوری شده است. پیامد مورد بررسی در این مطالعه فوت ناشی از سرطان کولورکتال بود که با توجه با اطلاعات موجود در پرونده‌ها زمان فوت بیماران ثبت گردید. در این مطالعه، وضعیت بقای بیماران تا سال 1395 پیگیری و از طریق تماس تلفنی مورد پرسش قرار گرفت و چنانچه نواقصی در پرونده از نظر ویژگی‌های دموگرافیک وجود داشت در همان تماس تلفنی تکمیل گردید. زمان آخرین مراجعه برای بیمارانی که از مطالعه خارج شدند و یا تا پایان دوره پیگیری زنده ماندند به عنوان زمان سانسور در نظر گرفته شده است.

بقای سه، پنج و هفت ساله بیماران و همچنین میانه زمان بقا بر حسب سال محاسبه گردید و از میانگین± انحراف معیار و توزیع فراوانی جهت توصیف داده‌ها استفاده شده است. از روش کاپلان مایر برای تعیین بقا در فواصل زمانی مختلف استفاده شد و برای تعیین عوامل موثر بر بقا، متغیرهایی که در آزمون لگ رتبه‌ای، p-value کمتر از 05/0 داشتند وارد مدل شدند. به منظور به کارگیری مدل کاکس ابتدا برقراری متناسب بودن مخاطرات در طی زمان با استفاده از نمودار log(-log) بررسی و تایید شد. سپس با استفاده از آزمون مخاطرات کاکس با روش پسرو[1]، ارتباط متغیرهای مستقل با احتمال بروز مرگ مورد بررسی قرار گرفت. در این مطالعه از نرم‌افزار SPSS 20 جهت تجزیه و تحلیل داده‌ها استفاده شده است و سطح معنی داری 05/0 بوده است.

لازم به ذکر است این مقاله قسمتی از پایان‌نامه کارشناسی ارشد رشته آمار زیستی است که در کمیته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی مشهد با شماره 941505 به تصویب رسیده است. پژوهشگر پس از گرفتن مجوز لازم از ریاست محترم بیمارستان امید و انجام هماهنگی‌های لازم با مرکز تحقیقات بیمارستان، به بررسی پرونده‌ بیماران پرداخته است. همچنین در تمامی مراحل این پژوهش، اطلاعات شخصی افراد به صورت محرمانه بوده و جانب اخلاق رعایت شده است.

 نتایج

در این مطالعه، 404 بیمار مبتلا به سرطان کولون و رکتوم مورد بررسی قرار گرفتند. از این تعداد، 217 نفر مرد (7/53%) و 187 نفر زن (46/3 %) بودند. میانگین ± انحراف معیار سن بیماران در زمان تشخیص 14/7± 56/4 بوده است، به طوری که این شاخص برای مردان و زنان به ترتیب 15/6 ±0/58 و 13/1 ± 54/5به دست آمده است. بر اساس آزمون من-ویتنی تفاوت معنی‌داری بین سن زنان و مردان وجود دارد (0/004=p). در این پژوهش، بیماران تا شهریور 1395 مورد پیگیری قرار گرفتند و داده‌های مربوط به وضعیت (سانسور/ فوت) و عود بیماری با کمک مراجعه به پرونده‌های بیماران و تماس تلفنی تکمیل گردید. بر اساس پیگیری‌های انجام شده، تا پایان مطالعه 178 نفر (44/1 %) از بیماران به دلیل سرطان کولورکتال فوت شده بودند و 226 نفر (55/9‏%) از آنان سانسور شدند. زنده ماندن تا پایان مطالعه، عدم امکان پیگیری وضعیت بیماران توسط پژوهشگر و فوت به دلایل دیگر را می‌توان از علل سانسور در این مطالعه برشمرد.

در این مطالعه میانه (فاصله اطمینان 95%) زمان طول عمر بیماران 5/48 (7/90 ،3/07)  محاسبه شده است. همان‌طور که در نمودار 1 مشاهده ‌می‌شود احتمال بقا در چهار سال اول با سرعت بیشتری کاهش می‌یابد و بر اساس نمودار احتمال بقای کاپلان مایر (نمودار 2) افرادی که دچار عود بیماری می‌‌شوند بقای کمتری نسبت به سایرین دارند (نمودار 2). بقای سه، پنج و هفت ساله بیماری به ترتیب 60، 50 و 48% به دست آمده است. نتایج نشان می‌دهد بقای بیماران در مراحل اولیه سرطان نسبت به مراحل پیشرفته بالاتر است (جدول 1).

 در جدول 2 اطلاعات دموگرافیک و بالینی بیماران بررسی شدند. نتایج نشان داد که 9/69‏% از بیماران سن بالای 50 سال داشتند. در 33/21‏% از موارد افراد سابقه فامیلی سرطان  داشتند و 2/24‏% از بیماران عود مجدد بیماری را تجربه کردند. از نظر شاخص توده بدنی، 5/55‏% از بیماران در وضعیت طبیعی (5/18 تا 25) قرار داشتند و به ترتیب 1/19% و 5/11% از بیماران دارای سابقه مصرف دخانیات و مواد مخدر بودند. در 5/51‏% از موارد محل ضایعه کولون بوده است و در مجموع در 5/54‏% از افراد مبتلا به سرطان کولورکتال، عمل جراحی به عنوان اولین درمان انتخاب شده است. طبق نتایج به دست آمده، اکثر بیماران در زمان تشخیص در مرحله II (5/32‏%) و III (7/35‏%) بیماری بوده‌اند.

بر اساس آزمون لگ رتبه‌ای، متغیرهای جنسیت، شاخص توده بدنی، سابقه مصرف مواد مخدر، نوع اولین درمان، مرحله بیماری و عود بیماری در سطح معنی داری 05/0 به عنوان عوامل موثر بر بقا شناخته شدند (جدول 2) و در رگرسیون کاکس مورد استفاده قرار گرفتند.

جدول 2-خصوصیات بیماران از نظر متغیرهای مورد بررسی و تاثیر آن‌ها بر بقای بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال

بر اساس مدل کاکس متغیرهای سطح شاخص توده بدنی، نوع اولین درمان، مرحله بیماری و عود بیماری بر بقای بیماران موثر بودند (جدول 3) . با توجه به نسبت خطرات به دست آمده، خطر مرگ برای بیمارانی که سطح شاخص توده بدنی آن‌ها کمتر از 5/18 است 36/1 برابر افرادی است که سطح شاخص توده بدنی آن‌ها بیشتر از 30 می‌باشد. همچنین خطر مرگ برای افرادی که سطح شاخص توده بدنی در آن‌ها 25 -5/18 و 30 -25 است به ترتیب 13/1 و 37/0 برابر افرادی است که سطح شاخص توده بدنی آن‌ها بالاتر از 30 است. بیمارانی که نوع اولین درمان آن‌ها جراحی بوده است، خطر مرگ برای آن‌ها 62/0 افرادی است که نوع اولین درمان آن‌ها شیمی‌درمانی بوده است. بر اساس نسبت مخاطره، بیمارانی که مرحله بیماری آنان I، II و III است خطر مرگ برای آن‌ها به ترتیب 11/0، 24/0 و 40/0 افرادی است که در مرحله IV بیماری هستند. همچنین افرادی که عود بیماری را تجربه کردند خطر مرگ برای آنان 92/1 افرادی است که دچار عود بیماری نشدند.

 بحث و نتیجه‌‌گیری

در ایران پس از بیماری‌های قلبی- عروقی و سوانح، سرطان سومین عامل مرگ و میر می‌باشد. سرطان کولورکتال از سرطان‌های شایع دستگاه گوارش است که به دلیل عوامل ناشی از سبک زندگی و افزایش سن ایجاد می‌شود و در تعداد کمی از موارد به دلیل اختلالات ژنتیکی و ارثی اتفاق می‌افتد. اگرچه نرخ بروز این سرطان در کشورهای غربی بیشتر است اما به دلیل تغییر سبک زندگی، نرخ بروز این سرطان در کشورهای کمتر توسعه‌یافته در حال افزایش است (14, 16). با توجه به افزایش بروز این سرطان در ایران و ضرورت پژوهش‌های بیشتر در این زمینه، مطالعه حاضر با هدف تعیین عوامل مرتبط با بقای بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال با استفاده از رگرسیون کاکس انجام شده است.

نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که میانگین سن مردان و زنان به ترتیب 58 و 5/54 سال است و 9/69‏% از افراد تحت مطالعه سن بالای 50 سال داشتند. در مطالعه مقیمی دهکردی و همکاران فراوانی افراد بالای 50 سال 2/57‏% گزارش شده است که نسبت به نتایج به دست آمده در این مطالعه درصد بیشتری از افراد در سنین زیر 50 سال مبتلا به سرطان شدند (12). در مطالعه کریمی زارچی و همکاران درصد افراد بالای 50 سال 4/73‏% محاسبه شده است، این در حالی است که در کشورهای اروپایی و آمریکا تنها 2 تا 8% از موارد کمتر از 40 سال سن دارند (17, 18). جوان بودن جمعیت در ایران و تغییر سبک زندگی را می‌توان از دلایل پایین‌تر بودن سن بیماران در زمان تشخیص دانست.

 یافته‌های مطالعه حاضر نشان می‌دهد که میزان بقای 5 ساله بیماران50%است. در پژوهشی که توسط وکیلی و همکاران بر روی داده‌های مرکز ثبت سرطان استان یزد انجام شده است، بقای 5 ساله بیماران 1/50‏%  بوده است که با مطالعه ما همخوانی دارد (16). در مطالعه مهربانی و همکاران که بر روی بیماران ثبت شده در مرکز ثبت سرطان بیمارستان نمازی شیراز انجام شده است نیز بقای 5 ساله بیماران 3/50‏% محاسبه شده است (19). در پژوهشی دیگر که بر روی بیماران مرکز ثبت سرطان مرکز تحقیقات کبد و گوارش دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی انجام شده است، بقای 5 ساله 61% گزارش شده است که طولانی‌تر بودن دوره پیگیری آن نسبت به مطالعه حاضر را می‌توان از علل بالاتر بودن نرخ بقای 5 ساله آن برشمرد (12). بر اساس گزارش Marley و همکاران نرخ بقای 5 ساله در آمریکا بالای 60% است (18). تشخیص بیماری در مراحل اولیه و انجام روش‌های پیشگیری و غربالگری از علل بالاتر بودن نرخ بقا در کشورهای پیشرفته است.

در این مطالعه، آزمون لگ رتبه‌ای نشان داد که جنسیت معنی‌دار است و نرخ بقای زنان  بالاتر از  مردان می باشد که این یافته با برخی از مطالعات همخوانی ندارد (12, 19). همچنین این آزمون نشان داد افرادی که سابقه مصرف مواد مخدر دارند بقای پایین‌تری نسبت به سایر بیماران داشتند. در تعدادی از مطالعات داشتن رفتارهای پرخطر نظیر مصرف مواد مخدر رابطه معنی‌داری با بقای بیماران داشته است (11, 13).

آزمون لگ رتبه ای و همچنین تحلیل چند متغیره با استفاده از مدل کاکس نشان داد که شاخص توده بدنی با بقای بیماران در ارتباط است. نتایج به دست آمده در مطالعه مقیمی دهکردی و همکاران ارتباط شاخص توده بدنی با بقای بیماری را تایید می‌کند (12).

 مرحله بیماری نشان می‌دهد که تا چه اندازه سرطان در بدن گسترش یافته است و یکی از مهم‌ترین عوامل در تصمیم‌گیری در مورد نوع درمان و میزان موفقیت آن است. در نتیجه بسته به اینکه محل ضایعه کولون و یا رکتوم باشد و با در نظر گرفتن مرحله بیماری نوع درمان متفاوتی برای بیماران اتخاذ می‌شود (2). در این پژوهش نتایج حاصل از آزمون لگ رتبه‌ای نشان داد که تفاوت معنی‌داری در بقای بیماران بر اساس محل ضایعه وجود ندارد، این در حالی است که مرحله بیماری با استفاده از این آزمون وهمچنین مدل کاکس معنی‌دار بوده است و با تشخیص بیماری در مراحل پیشرفته‌تر بقای بیماری نیز کاهش یافته است. این یافته با بسیاری از مطالعات همخوانی‌دارد (11, 13, 20) اما در برخی از مطالعات اندازه تومور و متاستاز تومور به گره‌های لنفاوی مجاور با بقای بیماری در ارتباط بودند که به دلیل اینکه آن‌ها تابعی از مرحله بیماری هستند یافته‌های حاصل از این پژوهش را تایید می‌کنند (12, 21).

مرحله بیماری بر بازگشت و عود بیماری موثر است (22). چنانکه پژوهش‌ها نشان می‌دهد افرادی که در مرحله دو بیماری عود را تجربه می‌کنند نسبت به افرادی که در مرحله سه بیماری هستند مدت زمان بقای طولانی‌تری دارند (23). نتایج آزمون لگ رتبه‌ای و مدل کاکس نشان داد که عود بیماری ارتباط معنی‌داری با بقای بیماران دارد. در مطالعه پارسایی و همکاران نیز عود بیماری با بقای بیماری در ارتباط بوده است و با مطالعه حاضر همخوانی دارد (13).

بر اساس رگرسیون کاکس، نوع اولین درمان با بقای بیماری در ارتباط است. درمان‌هایی که برای بیماران انجام می‌شود در بلند مدت بر کیفیت زندگی افرادی که زنده می‌مانند تاثیرگذار است و می‌تواند موجب مشکلات روحی و جسمی در آن‌ها شود (24). در مطالعه‌ای که توسط مالحی و همکاران با استفاده از از سه مدل وایبل، وایبل با توزیع شکنندگی گاما و وایبل با توزیع شکنندگی وارون گاوسی انجام شده است نوع اولین درمان ارتباط معنی‌داری با بقای بیماران داشته است (21).

 بر اساس یافته‌های مطالعه حاضر بقای 5 ساله 50 درصد است که با بسیاری از مطالعات انجام گرفته مشابهت دارد و بر اساس مدل کاکس سطح شاخص توده بدنی، نوع اولین درمان، عود بیماری و مرحله بیماری با بقای بیماری در ارتباط بودند.

عدم دسترسی به برخی از ویژگی‌های بالینی بیماران نظیر، درجه تومور، اندازه تومور و متاستاز از محدودیت‌های پیش رو در این مطالعه بوده است. همچنین تغییر شماره تماس بیماران و عدم مراجعه مجدد آنان را می‌توان از محدودیت‌های  موجود در تعیین دقیق زمان بقا برشمرد.

تا کنون مطالعات بسیاری جهت تعیین عوامل پیش آگهی دهنده و موثر بر بقای بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال انجام گرفته است. با توجه به نتایج متفاوت حاصل از اینگونه مطالعات که با روش‌های مختلف تحلیل بقا انجام گرفته است، پیشنهاد می‌گردد پژوهش‌های بیشتری در این زمینه صورت گیرد.

‌‌

References

1.  Hosseinzadeh A, Daraei A. Environmental factors associated with sporadic colorectal cancer. Health System Research ((HSR). 2012:229-36.

2. Colorectal Cancer: American Cancer Society. Available from: www.cancer.org/cancer/colon-rectal-cancer.html.

3. Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. International Agency for Research on Cancer. Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx?cancer=colorectal.

4.Curado M-P, Edwards B, Shin HR, Storm H, Ferlay J, Heanue M, et al. Cancer incidence in five continents, Volume IX: IARC Press, International Agency for Research on Cancer; 2007.

5. Arnold M, Sierra MS, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality. Gut. 2016:gutjnl-2015-310912.

6.Ganji A, Malekzadeh R, Safavi M, Nasseri-Moghadam S, Nouraie S, Merat S. Digestive and liver diseases statistics in several referral centers in Tehran, 2000-2004. Middle East Journal of Digestive Diseases. 2009:56-61.

7. پور حسینقلی ما, فاضلی ز, فاضلی باوندپور فس, ابدی ع. بررسی روند مرگ و میر حاصل از سرطان روده بزرگ در ایران طی سال های 1383-1375. مجله علوم پزشکی دانشگاه آزاد اسلامی. 92;23:20-16.

8. Giovannucci E. Modifiable risk factors for colon cancer. Gastroenterology Clinics of North America. 2002;31(4):925-43.

9.Binefa G, Rodriguez-Moranta F, Teule A, Medina-Hayas M. Colorectal cancer: from prevention to personalized medicine. World journal of gastroenterology. 2014;20(22):6786-808.

10.Walker AS, Johnson EK, Maykel JA, Stojadinovic A, Nissan A, Brucher B, et al. Future directions for the early detection of colorectal cancer recurrence. Journal of Cancer. 2014;5(4):272.

11.Gohari MR, Biglarian A, Bakhshi E, Pourhoseingholi MA. Use of an artificial neural network to determine prognostic factors in colorectal cancer patients. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP. 2011;12(6):1469-72.

12.  Moghimi Dehkordi B, Safaie A, Zali M. Survival Rates and Prognostic Factors in Colorectal Cancer Patients. Journal of Ilam university of

medical Science. 2008.

13.Parsaee  R, Fekri  N, Shahid sales  S, AfzalAghaee  M, Shaarbaf Eidgahi  E, Esmaeily  H. Prognostic Factors in the Survival Rate of colorectal cancer patients. Journal of North Khorasan University 2014;7(1):45-53.

14.Safaee A, Moghimi-Dehkordi B, Fatemi S, Maserat E, Nemati-Malek F, Pourhoseingholi M, et al. Risk of Colorectal Cancer in Relatives: A Case Control Study. Knowledge & Health. 2009.

15.  Kleinbaum DG, Klein M. Survival analysis: a self-learning text: Springer Science & Business Media; 2006.

16.Vakili M, Aghakoochak A, Pirdehghan A, Shiryazdy M, Saffarmoghadam A. The Survival Rate of Patients with Colorectal Cancer in Yazd during 2001-2011. SSU_Journals. 2014;22(3):1187-95.

17.Karimi Zarchi A, Saadat A, Jalalian HR, Esmaeili M. Epidemiology and survival analysis of colorectal cancer and its related factors. Trauma Monthly. 2011;2010(04, Winter):239-43.

18. Marley AR, Nan H. Epidemiology of colorectal cancer. International journal of molecular epidemiology and genetics. 2016;7(3):105.

19.Mehrabani D, Almasi-Hashiani A. Evaluation of the 5-year survival rate and demographic factors in colorectal cancer patients. ZUMS Journal. 2012;20(82):12-9.

20.Saki Malehi A, Hajizade E, Fatemi R. Evaluation of prognostic variables for classifying the survival in colorectal patients using the decision tree. Iranian Journal of Epidemiology. 2012.

21.ساکی مالحی ا, حاجی زاده ا, احمدی ک. مدل وایبل با اثرات شکنندگی در تحلیل بقای مبتلایان به سرطان کولورکتال. مجله علوم آماری. 1391:69-82.

22.  Ryuk JP, Choi G-S, Park JS, Kim HJ, Park SY, Yoon GS, et al. Predictive factors and the prognosis of recurrence of colorectal cancer within 2 years after curative resection. Annals of surgical treatment and research. 2014;86(3):143-51.

23.O'Connell MJ, Campbell ME, Goldberg RM, Grothey A, Seitz J-F, Benedetti JK, et al. Survival following recurrence in stage II and III colon cancer: findings from the ACCENT data set. Journal of Clinical Oncology. 2008;26(14):2336-41.

24.Denlinger CS, Barsevick AM. The challenges of colorectal cancer survivorship. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2009;7(8):883-94.