Evaluation of the relationship between 25-hydroxy Vit D (25 OH Vit D) and hemoglobin, and erythropoietin index (EPOI) in hemodialysis

Zeraati, Abbasali; Layegh, Parvin; Hasan Zadeh, -Masumeh; Sharifipour, Farzaneh Sharifipour; Beladi Mousavi, Seyyed Seifollah; Noruzian, Andisheh; Zeraati, Tina

doi:10.22038/mjms.2015.4537

Evaluation of the relationship between 25-hydroxy Vit D (25 OH Vit D) and hemoglobin, and erythropoietin index (EPOI) in hemodialysis

Document Type : Research Paper

Authors

¹ associate professor of nephrology , Kidney Transplantation Complications research center, Imam Reza Hospital, School of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran

² , assistant professor of endocrinology & metabolism, Endocrine Research Center, Imam Reza Hospital, School of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran

³ resident of Internal Medicine, Kidney Transplantation Complications research center, Imam Reza Hospital, School of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran

⁴ associate professor of nephrology, Kidney Transplantation Complications research center , Imam Reza Hospital, School of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran

⁵ Associate Professor, Chronic Renal Failure Research Center, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Jundishapur University of Medical Sciences, Ahvaz, Iran

⁶ student of Medicine, School of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran

⁷ Medical Student, Student Research Committee, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran

10.22038/mjms.2015.4537

Abstract

Introduction:
Recent studies have shown that vitamine D stimulates erythropoiesis,. The aim of this study was to evaluate relation of 25 hydroxy Vit D (25 OH Vit D) with hemoglobin and erythropoietin Index (EPOI) in hemodialysis patients .
Materials & Methods: Our study enrolled 62 HD patients treated at Imam Reza Hospital in year 2012.
The patients included 36 men and 26women, in this cross sectional study. Blood samples were obtained for determination of 25 OH Vit D, hemoglobin and EPOI computed (weekly EPO dose/hematocrit) .We considered resistance to EPO as EPOI > 300. Pearson’s correlation coefficient method was used for specifying the correlation between variable levels.
Results: The mean age of patients was 42.26±13.28 years. The mean Vit D levels were 26.54 ± 20.28. Overall Twenty four patients (38.7%) had resistance to erythropoietin. In this study we didn`t find any correlation between 25 OH Vit D and hemoglobin and EPOI. In patients with EPOI > 300, there was an inverse significant correlation between 25 OH Vit D and EPOI (r=-0.42, p=0.04).
Conclusion:
In spite of absence of relationship between EPOI and 25 OH Vit D levels in our study, in HD patients who showed resistance to erythropoietin, it might be an inverse significant correlation between 25 OH Vit D and EPOI, that should be approved in further studies.

Keywords

Full Text

مقدمه

نارسایی مزمن کلیوی معمولا با کم خونی متوسط تا شدید ناشی از کاهش تکثیر همراه است .سطح کم خونی با شدت نارسایی کلیوی ارتباط دارد. کم خونی به علت نارسایی در تولید مقادیر مناسب اریتروپویتین وکاهش میزان بقای گلبول قرمز ایجاد می گردد (1). شدت کم خونی مرتبط با بیماری کلیوی به موازات بدتر شدن عملکرد کلیه پیشرفت می کند. در مراحل ابتدایی بیماری مزمن کلیه، تولید اریتروپوئیتیــــــن مشابه قبل بوده ،لذا تولید ناکـــــافی آن از دلایل ابتدائی کم خونی کلیوی نمی باشد. در این مرحله کاهش سنتز گلبول قرمز بدلیل سموم یا کوتاهی نیمه عمر آنها مکانیسم اصلی کم خونی است(2).

در مراحل پیشرفته تر نارسایی کلیه، تولید اریتروپوئیتین کم شده به طوری که سطوح آن به زیر مقادیر طبیعی افت کرده و در کلیرانس کراتی نین کمتر از ml/min30 کمبود حقیقی این هورمون عامل اصلی کم خونی است.علاوه بر این کمبود ، در نارسایی کلیه حجم گلبول قرمز به دلیل اختلال در تولید و طول عمر آن ثانویه به اختلال عملکرد اندوکرین1 و اگزوکرین2 تحت تاثیر قرار گرفته و کمبود فاکتورهایی نظیر آهن ، نقائص تغذیه ای و مهار کننده های اورمیک در شدت کم خونی نقش دارند (3). با توجه به تنوع عملکردهای بیولوژیکی ویتامین D علاقمندی به عواقب بالینی کمبود ویتامین D رو به تزاید است (4). علاوه بر نقش تنظیمی ویتامین D بر متابولیسم استخوان و مواد معدنی ، طیف دیگری از عملکردهای بیولوژیک مانند قوی سازی عضلات، پرولیفواسیون سلولی، تعدیل سیستم ایمنی ،مهار سنتز رنین و تولید انسولین به ویتامین D مرتبط می باشد (5). نقش ویتامین D بر روی اریتروپویتین با بسیاری از مشاهدات بالینی پیشنهاد شده است (6). تجویز ویتامین D با کاهش دوز داروهای محرک اریتروسیت و افزایش رتیکولوسیتوز همراه بوده است. ویتامین D سبب افزایش فعالیت مغز استخوان می شود و سطوح 25 هیدروکسی ویتامین D در مغز استخوان نزدیک 100 برابر بیشتر از پلاسما می باشد (8). علی رغم وجود این مشاهدات ، مطالعات اندکی در مورد نقش کمبود ویتامین D بر سطوح هموگلوبین در بیماران دیالیزی انجام شده است.

روش کار

این مطالعه توصیفی مقطعی در بیمارستان امام رضا مشهد در سال 1391 انجام شد. در این مطالعه تعداد62 بیمار دیالیز خونی(26زن و36مرد) مورد مطالعه قرار گرفتند. اطلاعات و تاریخچه بالینی بر اساس سابقه پزشکی و تکمیل پرسشنامه جمعآوری شد. سن، جنس، طول مدت دیالیز، ثبت گردید. بیماران همودیالیزی تحت برنامه منظم هفته ای سه بار درهفته وبا محلول دیالیزی بیکربنات و به مدت حداقل 4 ساعت دیالیز می شدند . تمامی بیماران درابتدای بررسی (ماه اول)، تحت ارزیابی سطح سرمی آهن، TIBC، فریتین، پاراتورمون، کلسیم ،فسفر، اوره هموگلوبین و هماتوکریت، قرار گرفتند و در صد اشباع ترانسفرین((TSAT (آهن تقسیم بر TIBC × 100) نیز محاسبه شد و سپس تا پایان 3 ماه، ماهانه اندازه گیری میزان سرمی کراتینین هموگلوبین و هماتوکریت تکرار و در ماه دوم، سطح سرمی 25هیدروکسی ویتامین D مورد ارزیابی قرار گرفت.

در پایان هر ماه اندکس اریتروپوئتین (دوز هفتگی اریتروپوئتین/هماتوکریت) محاسبه گردید و میانگین این 3 ماه، جهت سنجش میزان مقاومت به اریتروپوئتین لحاظ گردید.

مقاومت به اریتروپوئتین با اندکس اریتروپوئتین(EPOI) > 300 تعریف شد. معیارهای ورود و خروج مطالعه عبارتند از: حداقل 3 ماه از شروع دیالیز خونی گذشته باشد، وضعیت بیمار در 2 ماه گذشته ثابت ( stable ) بوده باشد.

معیار های خروج، مصرف دیورتیک، بستری در بیمارستان در 2 ماه گذشته، شواهدبالینی نارسایی قلبی، وجود بدخیمی.

داده های توصیفی به صورت میانگین ± انحراف معیار بیان شده و برای بررسی همبستگی بین متغیرها از ازمون پیرسون استفاده شد.تحلیل اماری با استفاده از SPSS انجام گردید.P value کمتر از 05/0 از نظر اماری معنی دار در نظر گرفته شد.

نتایج

از 62 بیمار،36 بیمار (37%) مرد و 26 بیمار (63%) زن بودند. میانگین سنی بیماران28/13±26 /42 سال بود .میانگین طول دوره دیالیزخونی 35/18±5/21 ماه بود.

جدول1، میانگین وانحراف معیار سطوح سرمی هموگلوبین ،کلسیم ،فسفر ، PTH ،25هیدروکسی ویتامین D ،آهن،فریتین واندکس اریتروپویتین رادر بیماران دیالیز خونی تحت مطالعه نشان می دهد. در 50 % ازبیماران سطوح سرمی 25هیدروکسی ویتامین D کمتراز 30 نانوگرم دردسی لیتر بودکه کمبود ویتامین D در نظر گرفته شد.

37% ازبیماران اندکس اریتروپویتین بیشتراز300و مقاومت به اریتروپویتین داشتند.جهت بررسی هدف اصلی پژوهش ،آزمون همبستگی پیرسون، ارتباط معنی داری بین سطوح سرمی 25هیدروکسی ویتامین D با سطوح سرمی هموگلوبین(03/0- =r، 78/0=p) و بین سطوح سرمی 25هیدروکسی ویتامین D و اندکس اریتروپویتین (07/0- =r، 59/0=p) نشان نداد ولی در بیماران بااندکس اریتروپویتین بالاتر از 300 ارتباط معنی دار و معکوسی بین سطح سرمی 25هیدروکسی ویتامین D با اندکس اریتروپویتین مشاهده شد (385/0- =r، 036/0=p) ( نمودار1). بین اندکس اریتروپویتین با سایرمتغیرهامانند سن، کلسیم ،فسفر ، PTH ،آهن،فریتین ارتباط معنی داری مشاهده نشد.

بحث

در این پژوهش بین سطح سرمی 25هیدروکسی ویتامین D با سطوح سرمی هموگلوبین واندکس اریتروپویتین ارتباط معنی داری مشاهده نشد ولی در بیماران بااندکس اریتروپویتین بالاتر از 300 ارتباط معنی دار و معکوسی بین سطح سرمی 25هیدروکسی ویتامین D با اندکس اریتروپویتین مشاهده شد. بر اساس رهنمودهای تجدید نظر شده اروپایی مقاومت به عوامل محرک اریتروپوئیزیس (1ESA ) به صورت شکست در دست یافتن به سطح Hgb هدف با وجود دریافت بیشتراز 300واحد به ازای هرکیلوگرم اپویتین درهفته(20000واحددرهفته) یا mg/kg 5/1 میلی گرم به ازای هرکیلوگرم داربی پویتین a (100میلی گرم درهفته) یا نیاز مستمر به این دوزاژ برای حفظ سطح هموگلوبین هدف، تعریف شده است (9).

لوکاتلی2 و همکارانش عنوان کردند که بیش از %90 بیماران دچار آنمی ناشی از بیماری مزمن کلیوی به اریتروپویتین با دوزکمتراز 20000واحد اپویتین درهفته یا 100کمتراز100میلی گرم درهفته داربی پویتین a به طور مناسبی پاسخ می دهند (9).

در مطالعات مشاهده ای که توسط هورل3 و گرین وود4 و همکاران انجام گرفته است، بیان شده که نیاز به دوز بالای اریتروپویتین با آنمی شدیدتر در بیماران دیالیزی مرتبط می‌باشد (11،10).

گویکوچیا1 و همکاران افزایش متوسط 1 میلی گرم در دسی لیتر هموگلوبین را پس از 13 ماه تزریق داخل وریدی کلسیتریول در بیماران دیالیز خونی و نوس2 و همکاران افزایش متوسط 2/1 گرم در دسی لیتر هموگلوبین را در تجویز 12 ماهه کلسیتریول نشان دادند (12، 13). در مطالعه ای در بیماران دیالیز خونی با غلظتهای 25 هیدروکسی ویتامین D کمتر از 75 نانو مول در لیتر، تجویز ویتامین D2 همراه با کاهش غیر معنی داری درحد 16% در میزان نیاز به اریتروپویتین همراه بوده است (14). ویتامین D تولید سیتوکاینهای سیستمیک را که با ایجاد التهاب سبب کم خونی می شوند تعدیل می کند (14). رسپتورهای ویتامین D در بسیاری از بافتهای غیرکلیوی از جمله مغز استخوان مشاهده شده است. طبیعی شدن بافتی سطوح 25 هیدروکسی ویتامین D ممکن است سو بسترای کافی برای تولید بافتی موضعی 1و25 دی هیدروکسی ویتامین D را در بافتهای هماتوپویتیک از طریق فعالیت آنزیم 1 آلفا هیدروکسیلاز ایجاد کند. غلظت های بالای موضعی 1 و 25 هیدروکسی ویتامین D در بافت های هماتوپویتیک ممکن است مستقیما سبب فعال شدن سلولهای پیشساز (پره کورسور) با مکانیسم پاراکرین شود(15). این مطالعات به طورعمده تاثیرتجویز فراورده های ویتامین Dرابرروی سطوح هموگلوبین وپاسخ به اریتروپویتین نشان داده اند.درمطالعه حاضر، ارتباط بین سطوح 25هیدروکسی ویتامین D

بابسیاری ازمتغیرها به ویژه سطوح هموگلوبین واندکس اریتروپویتین بررسی شده است که باهیچکدام ازمتغیرها ارتباط معنی داری مشاهده نشدوتنهادربیمارانی که مقاومت به اریتروپویتین رانشان می دادند سطوح پایین25هیدروکسی ویتامین Dبااندکس اریتروپویتین بالاتری همراه بود.

نتیجه گیری

در این پژوهش بین سطح سرمی 25هیدروکسی ویتامین D با سطوح سرمی هموگلوبین واندکس اریتروپویتین ارتباط معنی داری مشاهده نشد ولی در بیماران بااندکس اریتروپویتین بالاتر از 300 ارتباط معنی دار و معکوسی بین سطح سرمی 25هیدروکسی ویتامین D با اندکس اریتروپویتین مشاهده شد که می تواند نقش احتمالی سطوح پایین 25هیدروکسی ویتامین D را درمقاومت به اریتروپویتین نشان دهد ، ولی با توجه به تعداد کم بیماران بااندکس اریتروپویتین بالاتر از 300 ، انجام مطالعه با حجم نمونه بالاتردر این گروه از بیماران جهت تعمیم نتایج توصیه می شود.

References

1.Lameire NH, Eknoyan G. Clinical practice guidelines for anemia in chronic kidney disease:problems and solutions. A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2008 Nov;74(10):1237-1240.

2. Gillespie BS, Inrig JK, Szczech LA. Anemia management in chronic kidney disease. Hemodial Int 2007 Jan;11(1):15-20.

3. Bárány P, Müller HJ. Maintaining control over haemoglobin levels: ptimizing

the management of anaemia in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2007 Jun;22(Suppl 4):iv10-iv18.

4.Kimata N, Akiba T, Pisoni RL, Albert JM, Satayathum S, Cruz JM, et al. Mineral metabolism and haemoglobin concentration among haemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Nephrol Dial Transplant 2005 May;20(5):927-935.

5. Patel NM, Gutiérrez OM, Andress DL, Coyne DW, Levin A, Wolf M. Vitamin D deficiency and anemia in early chronic kidney disease. Kidney Int 2010 Apr;77(8):715-720.

6. Nazem AK, Makó J. The effect of calcitriol on renal anaemia in patients undergoing long-term dialysis. Int Urol Nephrol 1997;29(1):119-127.

7. Kiss Z, Ambrus C, Almasi C, Berta K, Deak G, Horonyi P, et al. Serum 25(OH)-cholecalciferolconcentration is associated with hemoglobin level and erythropoietin resistancein patients on maintenance hemodialysis. Nephron Clin Pract 2011;117(4):c373-378.

8.Goicoechea M, Martin J, de Sequera P, Quiroga JA, Ortiz A, Carreño V, et al. Role of cytokines in the response to erythropoietin in hemodialysis patients. Kidney Int 1998 Oct;54(4):1337-1343.

9. Locatelli F, Aljama P, Bárány P, Canaud B, Carrera F, Eckardt KU, et al. European Best PracticeGuidelines Working Group. Revised European best practiceguidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004 May;19 Suppl 2:ii1-47.

10. Hörl WH, Jacobs C, Macdougall IC, Valderrábano F, Parrondo I, Thompson K, et al. European bestpractice guidelines 14–16: inadequate response to epoetin. Nephrol Dial Transplant 2000;15 Suppl 4:43-50.

11. Greenwood RN, Ronco C, Gastaldon F, Brendolan A, Homel P, Usvyat L, et al. Erythropoeitin dose variation in different facilities in different countries and its relationship to drug resistance. Kidney Int Suppl 2003 Nov;(87):S78-86.

12. Goicoechea M, Vazquez MI, Ruiz MA, Gomez-Campdera F, Perez-García R, Valderrábano F. Intravenous calcitriol improves anaemia and reduces the need for erythropoietin in haemodialysis patients. Nephron 1998;78(1):23-27.

13.Neves PL, Triviño J, Casaubon F, Santos V, Mendes P, Romão P, et al. Elderly patients on chronic hemodialysis with hyperparathyroidism: increase of hemoglobin level after intravenous calcitriol. Int Urol Nephrol 2006;38(1):175-177.

14. Perlstein TS, Pande R, Berliner N, Vanasse GJ. Prevalence of 25-hydroxyvitaminD deficiency in subgroups of elderly persons with anemia: association with anemia of inflammation. Blood 2011 Mar 10;117(10):2800-2806.

15. Zittermann A, Jungvogel A, Prokop S, Kuhn J, Dreier J, Fuchs U, et al. Vitamin D deficiency is an independent predictor of anemia in end-stage heart failure. Clin Res Cardiol 2011 Sep;100(9):781-788.