Document Type : Research Paper
Authors
1 Assistant Professor of Nephrology, Kidney Transplantation Complications Research Center, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.
2 Assistant Professor of Internal Medicine, Faculty of Medicine , Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.
3 Medical student, Faculty of Medicine, Mashhad university of Medical Science, Mashhad, Iran
Abstract
Keywords
مقدمه
اختلال تحمل گلوکز ودیابت بعد ازپیوند که از۳۰ سال گذشته شناخته شده است درتعداد قابل توجهی ازبیماران بعد ازپیوند کلیه رخ می دهد . برطبق تعریف WHOو ADA ازدیابت, به دیابتی که برای اولین بار بعد از پیوند کلیه بروز می کند دیابت بعد از پیوند (NODM) گفته می شود.
میزان بروز NODM, براساس تعریف دیابت ونوع داروهای مهار کننده سیستم ایمنی مورداستفاده ,متفاوت گزارش شده است . بیشترین میزان بروز آن در۳ ماه اول بعد از پیوند است . شیوع بالای NODM غربالگری مکرردرطول سال اول بعد ازپیوند راتوجیه می کند.
بروز این فرآیند و زمان آن در بیماران پیوند کلیه بیش از هر چیز به لحاظ پاتو فیزیولوژی ممکن است به درمان با داروهای مهارکننده ایمنی( کورتیکو استرویید هابادوزبالا ویا مهارکننده های کلسی نورین) ارتباط داشته باشد(1 ) بنظرمی رسداین خطر با تاکرولیموس بیشترازسیکلوسپورین می باشد. تاکرولیموس وسیکلوسپورین باعث کاهش ترشح انسولین ازسلول های بتا پانکراس می شوند .(6 ـ 2 )
دربالغین بروزتجمعی آن درانتهای سال اول پیوند درافرا دی که CSA یاتاکرولیموس بعلاوه کورتیکواستروییدها دریافت کردند ۱۰ـ۳۰٪ (17 ـ7) ودر بچه ها ۳ـ۱۳ ٪( 19-,18-) گزارش شده است .بنابراین شروع غربالگری برای NODM بعد ازشروع داروها ویا افزایش قابل توجه دوز آنها منطقی بنظرمیرسد . دراکثربیماران شروع هیپرگلیسمی بی سروصدا وتدریجی است .ماهیت بدون علامت NODM موجب دشواری تشخیص در صورت عدم غربالگری مناسب می گردد.
این غربالگری بوسیله گلوکزناشتا ,cHbA1 ویا تست تحمل گلوکز خوراکی بعد از شروع ویا افزایش دوز قابل توجه ایمونوساپرسیو ها, (CNIs, mTORi , corticosteroides ) توصیه شده است (20)
شانس برگشت یا بهبودNODM ممکن است بوسیله تشخیص واقدامات اولیه افزایش پیداکند. زیراکه درمان بموقع ممکن است بتواند از عوارض دیابت جلوگیری نماید (20 )
سایر عوامل دیگر من جمله– سن-ـ وزن ـ نژاد ـ سابقه خانوادگی و وجود هپاتیت C با افزایش خطر پیدایش این نوع ازدیابت وابسته به دارو همراهی دارند .
خطرنسبی عوامل مذکوردر مطالعه کاسیسکه به ترتیب نزولی اهمیت بدین قرار است :
سن بالای ۶۰ سال (۲.۶۰) ـ سن ۴۵-۵۹ سال (۱.۹۰)
چاقی یعنی شاخص توده بدنی بیش از kg/m2۳۰ (۱.۷۳)
نژاد افریقایی ـ امریکایی ( ۱.۶۸) ـ نژاد اسپانیایی ( ۱.۳۵)
استفاده از تاکرولیموس (۱.۵۳)
حضور آنتی بادی هپاتیت C (۱.۳۳)
درنظرگرفتن چنین عواملی پیش از پیوند می تواند برای پیشگویی خطر ابتلای بیمار به NODM-,مشخص کردن افراد در معرض خطر بالاتر که نیاز به انجام آزمایشات بیشتر و انتخاب رژیم سرکوب کننده ایمنی خاص دارند مورد استفاده قرار گیرد .
گزارشاتی وجود دارد مبنی براینکه پیدایش NODM نتایج منفی بربقای عملکرد آلوگرفت دارد بطوری که عملکرد کلیه پیوندی بطور معنی داری درمبتلایان NODM دچار اختلال بیشتری است .اگرچه درمورد تاثیر آن بر طول عمر بیماران اجماع کلی وجود ندارد .(20)
علاوه براین NODM خطر عفونت و نیز بیماری های قلبی وعروقی را افزایش می دهد وازاین راه بار اقتصادی بیمار پیوند کلیه را علاوه بر هزینه های درمان دیابت سنگین تر می کند .
توصیه می شودهمه کاندیداهای پیوند موردغربالگری برای بررسی دیابت بعداز پیوند شامل گلوکزناشتای پلاسما, تست تحمل گلوکزویا HbA1c ونیزبرای سایر عوامل خطرقلبی عروقی مثل تدخین ـسابقه خانوادگی بیماری های کرونر وهیپرلیپیدمی وهمچنین برای شواهد سندرم متابولیک باتوجه به اینکه درمعرض خطر بالاتری برای NODM و حوادث قلبی عروقی هستند, قراربگیرند .
مطالعات اخیر درجمعیت عمومی حاکی ازاین هست, که یک قند پلاسما ی ۲ ساعت بعد از تست تحمل گلوکز خوراکی بیش از قند ناشتای مختل بابیماری های قلبی عروقی رابطه دارد .اما ارزش اخباری تست تحمل گلوکز خوراکی در گیرندگان پیوند به اندازه کافی مطالعه نشده است . در گزارش های بدست آمده ازکنفرانس هم اندیشی بین المللی ,دیوید پور ودیگران توصیه کرده اند که گیرندگان پیوند حداقل هفته ای یک بار در ۴ هفته اول بعد از پیوند ودر ماه ۳ـ ۶- و۱۲ بعد از پیوند وسپس سالانه توسط تعیین گلوکز ناشتای پلاسما غربالگری شوند . همین مولفان برای بیماران با قتد ناشتای نرمال اما قند تصادفی بالای پلاسما مشکوک به اختلال تحمل گلوکز ‘ تستهای تحمل گلوکز را توصیه کرده اند .(20)
باتوجه به مطالب ذکرشده فوق غربالگری قبل وبعد از پیوند به منظور شناخت زودرس NODM واتخاذ به موقع استراتژی های پیشگیرانه ودرمانی از اهمیت زیادی برخوردار است . (20)
به همین دلیل مطالعه حاضر با توجه به نبودن اطلاعات کافی در مورد تست تحمل گلوکز وارتباط آن با پیدایش دیابت بعد ازپیوند برروی ۶۶ بیمار پیوند کلیه در فاصله زمانی ۴ ماه دربیمارستان امام رضا( ع) مشهد انجام شد .
روش کار
مطالعه بر روی ۶۶ بیمار مبتلا به نارسایی پیشرفته کلیه که در فاصله زمانی ۴ ماهه در بخش پیوند کلیه بیمارستان دانشگاهی امام رضا( ع) مشهد تحت عمل پیوند کلیه قرار گرفتند انجام شده است . بیماران فرم رضایت آگاهانه را پر کرده بودند . همگی بیماران تحت رژیم درمانی سیکلوسپورین ـ میکوفولات موفتیل ـ پردنیزولون قرار گرفته بودند .
Inclusion Criteria شامل بیمارانی که درفاصله زمانی فوق الذکر دربخش پیوند کلیه بیمارستان امام رضا (ع) تحت پیوند کلیه قرار گرفتند و براساس تست تحمل گلوکز و قند خون ناشتای قبل از پیوند مبتلا به دیابت نبودند وارد مطالعه شدند .
Exclusion Criteriaعبارت بودند از :
سابقه ابتلا به دیابت -ـ رد پیوند ـ ابتلا به هپاتیت C ـ وجود عفونت ونیاز به تغییر رژیم داروهای مهارکننده ایمنی .
متغیرهای زمینه ای درمورد هربیمار شامل سن ـجنس ـ سابقه خانوادگی ابتلا به دیابت ـ شاخص توده بدن ـ علت نارسایی کلیه ـ عفونت ویروس سیتومگالو ویروس ثبت گردید
ازتمام بیماران وارد در طرح در روز پنجم و ماه ششم پس از پیوند نمونه قند خون ناشتا و تست تحمل گلوکز (با مصرف ۷۵ گرم گلوکز و اندازه گیری قند خون ۲ ساعت بعد ازمصرف آن ) بعمل آمد .
تمامی آزمایشات در آزمایشگاه کلینیک ویژه بیمارستان دانشگاهی امام رضا ع انجام شد .
پس از جمع آوری و تنظیم جدول داده ها تحلیل آماری با استفاده از نرم افزار SPSS وتست آنالیز حساسیت و ویژگی انجام شد.
نتایج
فقط در ۶ مورد از ۶۶ نفر مورد مطالعه قند خون ناشتا در روز ۵ وماه ۶ بعد از پیوند بیش از ۱۲۶ میلی گرم در دسی لیتر بود .به این معنی که مبتلا به دیابت بعد از پیوند محسوب شدند . در بقیه افراد قند خون در هر دو زمان مورد آزمایش کمتر از ۱۰۰ میلی گرم در د سی لیترگزارش گردید.
ازتعداد ۶ نفر افراد مبتلا به دیابت بعد از پیوند ۴ نفر مرد و ۲ نفر زن بودند وهمگی آنان برای اولین بار مورد پیوند کلیه قرار گرفته بودند . متوسط سن این افراد ۳۸ سال (۳۷ـ۵۱ سال ) و متوسط دوره جایگزین قبلی کلیه ۱۹ ماه که بجز یک نفر که دیالیز صفاقی بود بقیه آنها تحت درمان همودیالیز بودند .
بادرنظرگرفتن هرنقطه قطعی, ویژگی وحساسیت قند ناشتای روز پنجم به عنوان پیش بینی کننده دیابت جدید بعد ازپیوند کلیه در ۶ ماه بعد برابر ۱(۱۰۰٪) می باشد .
سایر نتایج براساس قند خون ناشتا
برای پاسخ به این سوال که آیا عمل جراحی پیوند کلیه باعث بالا رفتن قند خون ناشتا یا مختل شدن تست تحمل گلوکز می شود داده ها را برحسب جنس ـوزن ـ شاخص توده بدنی وسابقه خانوادگی دیابت تفکیک کردیم اثرمتقابل در هیچ گروه مشاهده نشد وتفاوت بین اندازه گیری های روز پنجم وماه ششم بعداز پیوند درقند خون ناشتا وآزمون تحمل گلوکز مشاهده شده معنی دار نبود.
۱) محاسبات آماری نشان داد تفاوت معنی داری بین نتایج قند خون ناشتا در روز پنجم وماه ششم بعد پیوند برحسب تفکیک جنس بین دوگروه وجود ندارد.
این نتایج در مردها باهم تفاوت داشت و در ماه ششم قند خون ناشتا در آنان بیشتر از روز پنجم بود .(۹۸ دربرابر ۹۲)
۲)ازنظرسابقه خانوادگی ابتلا به دیابت این تفاوت درمیزان قندها در مورد بیماران باسابقه خانوادگی دیابت نسبت به افرادی که این سابقه را نداشتند محسوس تر بود (۹۳ دربرابر ۹۸).اگر چه از نظر آماری معنی دار نبود .
۳)در مورد وزن بیماران, نیز کسانی که وزن بالایی داشتند تفاوت قند خون در روزپنجم با ماه ششم بیشتر از کسانی بود که از وزن پایین تری برخوردار بودند .ولی این تفاوت نیزمعنی آماری نداشت .۴)تفاوت قند خون ناشتا در روز پنجم وماه ششم در بین کسانی که دارای شاخص توده بدنی بالایی هستند اندکی بیشتر از کسانی است که شاخص توده بدنی پایینی دارند .این تفاوت نیزمعنی دار نمی باشد .۵)قند خون ناشتا در بیماران مسن تر در ماه ششم بیشتر از بیماران جوان تر بود .(۱۰۸ میلی گرم در دسی لیتر در برابر ۱۰۲ میلی گرم در دسی لیتر ) که از نظرآماری مشابه موارد بالا معنی دار نبود .سایر نتایج براساس تست تحمل گلوکز
تمامی موارد مذکور در بخش دوم نتایج در مورد تست تحمل گلوکز خوراکی نیز صادق بود یعنی سن؛ جنس؛ سابقه خانوادگی ابتلا به دیابت؛ وزن و شاخص توده بدن, کلیه تغییرات مشاهده شده درنتایج تستها ,مرتبط با تغییرات متابولیسم گلوکز بوده اند ولی هیچکدام از نظر آماری معنی دار نبوده اند.
بحث
انسیدانس گزارش شده از NODMمتغیراست وباید درچهارچوب تعریف مورداستفاده , مدت زمان ازانجام پیوند ,جامعه موردمطالعه ونوع رژیم مهار کننده سیستم ایمنی مورداستفاده تفسیر شود مطالعاتی که قبل ازتعریف اجماع ذکرشده دربالا منتشرگردیده انسیدانس آن را از 7 تا 46٪( که در مطالعه ما 9.3٪ )‘گزارش کرده اند. (21-ـ24)
صرفنظر از این تفاوت ها ؛ باتوجه به اینکه بروز NODM ؛ با کاهش عملکرد کلیه پیوندی و کاهش بقای بیماران همراه است. بسیاری از مطالعات اخیر بر این موضوع متمرکز گردیده اند تا با شناسایی فاکتورهای خطر وابزارهای بالینی مناسب برای پیش بینی و تشخیص NODM بتواند به درمان و اداره بهتر این مساله کمک کنند.
این مطالعه آینده نگر نشان داد که بررسی زودرس متابولیسم گلوکزسرم با بررسی قند ناشتای روز پنجم بعد از پیوند می تواند بیمارانی را که در معرض ابتلا به NODM در آینده هستند با دقت بالایی شناسایی کند و در این زمینه از ارزش اخباری منفی (برخلاف برخی مطالعات قبلی) و همچنین ارزش اخباری مثبت بالایی برخورداراست و این دقت بالا نیاز به تست تحمل گلوکز را از میان برمی دارد.
این مطالعه نشان داد ؛اگر بیماری قرار باشد دچار دیابت جدید بعد از پیوند شود؛ از همان روز پنجم بعد از پیوند دیابتیک خواهدبود؛ (قند بیش از ۱۲۶ میلی گرم در دسی لیتر) توجه به موارد ذیل درمطالعه ما حایزاهمیت است :
۱) مطالعه ما از جهاتی با سایر مطالعات مشابه تفاوت داشت؛ در مطالعه حاضر بیماران با تست تحمل گلوکز مختل وارد مطالعه نشده اند. این در حالی است که در بسیاری از مطالعات دیگر قبل از پیوند این بررسی انجام نشده است.
۲) رژیم مهارکننده ایمنی در مطالعه ما شامل دوز ثابتی از سیکلوسپورین؛ پردنیزولون و مایکوفنولات موفتیل بر حسب وزن بیمار است؛ در حالیکه در بسیاری از مطالعات مشابه رژیم های مختلف درمانی اعمال شده است.
۳) در مطالعه حاضر بیمارانی که دچار فرآیند رد پیوند می شدند از مطالعه خارج شده اند؛ در حالیکه در مطالعه مشابه این روال صورت نگرفته است. واضح است که تغییرات رژیم درمانی؛ خصوصا با کورتیکواسترویید و دوز تجمعی آن در بیمارانی که یک یا چند اپیزود رد پیوند را پشت سر گذاشته اند متفاوت و بر متابولیسم گلوکز موثر است.
۴) در مطالعه ما بیمارانی که به دلیل عفونت یا دلایلی دیگر؛ تغییر در دوز داروهای مهارکننده ایمنی داشته اند از مطالعه خارج شدند که این مساله در کمتر مطالعه ای مورد توجه قرار گرفته است.
۵) خارج کردن مبتلایان به هپاتیت C از مطالعه حاضر نیز در مطالعات قبلی مرتبط با دیابت بعد از پیوند کلیه؛ سابقه ندارد.
مجموعه این تفاوت ها که عمدتا در جهت یکدست کردن هرچه بیشتر بیماران مورد مطالعه انجام شده است؛ می تواند توجیه کننده کاهش در پراکنش نتایج و شفاف بودن ماحصل این مطالعه باشد.
نکته جالب توجه دیگر را می توان با عنایت به پژوهش جدید در سال ۲۰۰۹ که در بلژیک انجام گرفته درک کرد.
در این مطالعه که یازده درصد از ۱۱۸ بیمار مورد بررسی دچار NODM شده اند؛ بررسی های ژنتیکی نشانگر همراهی با پلیمورفیسم در ژن پروتیین شبه فاکتور نسخه برداری ۷ نوع دوم (TCF7L2) بوده است. (25) بر این اساس شاید بتوان ادعا کرد که در مطالعه ما وقوع دیابت جدید در روز پنجم پیوند ناشی از یک عامل درونی تعیین کننده است که بر نقش سایر عوامل غالب آمده است.نکته ای که با توجه به تفاوت نژادی بیماران مورد مطالعه با اکثر مطالعات مشابه به خوبی قابل درک است.
از جنبه کاربردی لازم به ذکر است که کشف زودرس بیماران مبتلا یا در خطر ابتلا به NODM زمانی ارزشمند است که منجر به اقدامات پیشگیرانه شود.
عوامل خطر ابتلا به NODM را می توان به ۳ دسته غیرقابل اصلاح؛ تاحدی قابل اصلاح و قابل اصلاح تقسیم کنیم.(26)
عوامل خطر غیرقابل تغییر مانند نژاد (غیر قفقازی) سن بالا؛ جنس مرد؛ دهنده پیوند مرد؛ سابقه خانوادگی ابتلا به دیابت؛ دهنده با مرگ مغزی و گروه آنتی ژن لکوسیت انسانی به طور کلی از دسترس اقدامات اصلاحی خارج هستند.عواملی چون عفونت با هپاتیت c و ویروس سیتومگال و نیز عدم تحمل گلوکز قبل از پیوند قابل شناسایی و تاحدی قابل اصلاح هستند.
هپاتیت c تا حد امکان بایستی قبل از پیوند کلیه درمان شود زیرا درمان آن پس از پیوند ممنوع است. (27)
درمان عدم تحمل گلوکز در بیماران پیوند کلیه به طور عمده شامل تغییرات سبک زندگی است چراکه پذیرفته ترین رویکرد دارویی؛ تجویز متفورمین, برای این گروه به خاطر عملکرد زیر نرمال کلیوی دارای محدودیت است. گرچه داروهای دیگر مثل ارلیستات یا مهارکننده های آلفا گالاکتوزیداز و مهارکننده گیرنده آنژیوتانسین می تواند در نظر قرار گیرد. (27)
عوامل خطر اصلاح پذیر عبارتند از: رژیم دارویی مهارکننده ایمنی و چاقی.
در مورد چاقی توصیه های اکید برای تغییرات مطلوب در شیوه زندگی و رژیم های درمانی نقش محوری در کاهش وزن و به تبع آن کاهش احتمال ابتلا به NODM و عوارض قلبی عروقی دارد.با توجه به لیست دارویی متنوع این بیماران؛ رویکردهای دارویی در درجه پایینتری از اهمیت قرار می گیرند و با توجه به بیماری مزمن کلیه; جراحی های پرخطر باریا تریک؛ نیز در این بیماران دور از احتیاط می باشد.
شاید بتوان گفت که پس از کشف NODM یا برآورد خطر بالای ابتلا به آن؛ مهمترین اقدام موثر در کاهش خطر پیدایش و نیز کمک به درمان آن؛ تعدیل دوز و رژیم دارویی مهارکننده ایمنی است.
در مورد مهارکننده های کلسی نورین بارها نشان داده شده که تاکرولیموس از خطر بیشتری برای القایNODM نسبت به سایکلوسپورین برخوردار است. استفاده از سایکلوسپورین به جای تاکرولیموس (آنچنانکه امروزه در ایران مرسوم است) اقدام مطلوبی در جهت پیشگیری و کنترل NODM می باشد.
کاهش دوز کورتیکواسترویید ودرنتیجه کاهش دوز تجمعی آن اقدامی موثر در جهت پیشگیری و کنترل NODM است.
انتخاب و هماهنگ کردن بهتر بیماران و اجتناب از عواملی که موجب واکنش پذیری بالای پانل ایمونولوژیک بیماران می شود؛ منجر به کاهش اپیزودهای رد پیوند و کاهش استفاده از پالس های کورتیکواسترویید و دوز تجمعی این بیماران می شود.
سه استراتژی مهم در این حالت عبارتند از: (27)
۱) دوزهای کمتر کورتیکواسترویید در ماه های اول بعد جراحی پیوند
۲) قطع کامل کورتیکواسترویید به صورت زودرس (ظرف ۳ تا ۶ ماه اول) و یا دیررس
۳) اجتناب کامل از کورتیکواسترویید به کمک مهارکننده های کلسی نورین و درمان های القایی
۱-) دوز بسیار کم نگهدارنده: رساندن دوز پردنیزولون به حدود ۵ میلی گرم روزانه در پایان ماه دوم بعد از پیوند در بیمارانی که رد حاد پیوند نداشته اند منجربه توانایی در سرکوب ایمنی بهتر؛ تعدیل خطر سمیت کلیوی مهارکننده کلسی نورین یا حتی کاهش دوز و قطع آن می شود.
۲) قطع زودرس: بدلیل خطر رد حاد پیوند وکاهش عملکرد کلیه پیوندی قطع زودرس گلوکوکورتیکوییدها (کمتراز۶ ماه) توصیه نمیشود اثرات دراز مدت قطع گلوکوکورتیکوییدها ناشناخته است و در مواردی که انجام می شود حتما باید با پایش دقیق وحتی پروتکل بیوپسی و استفاده از آنتی گلوبولین ها(ATG) و یا OKT3 وگاهی اوقات Alemtuzumab باشد.
قطع دیررس :بررسی این روش (بعد از یک سال) در ۴۰درصد موارد موفق نیست و آثار درازمدت آن بر بقای پیوند به خوبی مطالعه نشده است. در صورتیکه از این روش استفاده شود کاهش دوز بایستی طی دوره ای دو تا چهار ماهه و به آرامی صورت گیرد. پروتکل دیگر کاهش ۵/۲ میلی گرم هر دو هفته از پردنیزولون می باشد. ۳) روشی که در حال بررسی است و امیدی برای آینده به شمار می رود روش عاری از گلوکوکورتیکویید
است که در آن القای اولیه سرکوب ایمنی شدیدتر است و رژیم نگهدارنده حاوی مهارکننده کلسی نورین و یک آنتی متابولیت می باشد.(27). اصلاح سایر اجزای سندروم متابولیک بایستی به طور ویژه ای در بیماران پیوند کلیه مبتلا به NODM یا افرادی که با روش هایی مثل روش مورد مطالعه ما؛ جزو افراد پرخطر برای ابتلا به NODM فرض می شوند؛ انجام پذیرد.
این مساله زمانی آشکارتر می شود که به یاد آوریم مهمترین عامل مرگ و میر بیماران پیوند کلیه؛ بیماری های قلبی عروقی است. علاوه بر این در نفروپاتی مزمن آلوگرافت ;آسیب عروقی نقش مهمی دارد که با تعدیل اجزای دیگری از سندروم متابولیک در کنار کنترل NODM می توان تاثیرات مثبتی را بر بقای پیوند نیز انتظار داشت. به جز درمان چاقی و درمان NODM؛ دو جزء مهم دیگر سندروم متابولیک عبارتند از اختلالات لیپید و هایپرتانسیون که نیازمند توجهات ویژه و احتمالا هدف گذاری های درمانی متفاوت در افراد مبتلا یا در خطر NODM می باشد.در پایان باید اظهار امیدواری کرد که جستجوی روندهایی چون پایش و پیش بینی و درمان NODM بتواند موجب بهبود کیفیت زندگی و افزایش بقای کلیه پیوندی و بقای بیماران پیوند کلیه شود.
)