طولانی شدن فاصله QTc در مصرف کنندگان متادون و رابطه ی آن با تغییرات هورمونی

مقدمه

متادون یک اپیوئید صناعی است. متادون متابولیسم آهسته­ای دارد و به میزان بالایی در بافت چربی تجمع می­کند که همین امر موجب طولانی اثر شدن آن در مقایسه با داروهای اپیوئیدی با پایه ی مورفین می­گردد. با توجه به شرایط بیمار شامل تفاوت­های ژنتیکی و سن و داروهای همراه، نیمه عمراین دارو بین ۱۵ تا ۶۰ ساعت (متوسط ۲۲ ساعت) متفاوت می­باشد. امروزه درمان­های نگهدارنده با متادون به­عنوان یکی از معمول­ترین روش­های درمانی برای ترک اعتیاد به مواد مخدر با پایه­ی مورفینی بکار گرفته می­شود. این دارو همچنین در کنترل دردهای مزمن شدید به­دلیل اثرات ضد درد و طول اثر بالای خود مورد استفاده قرار می­گیرد. در سال­های اخیر گزارشاتی مبنی بر بروز مرگ­های ناگهانی بدنبال مصرف این دارو وجود دارد که به نظر می­رسد به علت طولانی شدن  فاصله QT و استعداد به ایجاد آریتمی Torsades de pointes ناشی از این دارو باشد(1-4). نظرات متفاوتی در مورد احتمال این خطر در مورد مصرف کنندگان متادون وجود دارد. بعضی از مطالعات نشان داده­اند که ریسک عوارض قلبی ناشی از مصرف متادون بسیار ناچیز است و پایش الکتروکاردیوگرام در این بیماران اندیکاسیونی ندارد در حالیکه عده­ای معتقدند مخصوصا در دوزهای بالاتر از 100 میلی گرم در روز خطر طولانی شدن QT افزایش می­یابد و با توجه به دسترس بودن و ارزان بودن الکتروکاردیوگرام بهتر است ارزیابی قلبی برای  کلیه بیمارانی که قصد مصرف متادون دارند قبل از درمان و بعد از هر تغییر دوز متادون انجام گیرد. عوامل متعددی خطر افزایش فاصله­ی QT را در مصرف کنندگان متادون افزایش می­دهند، که از بین آن­ها علاوه بر دوز بالای متادون می توان به مصرف همزمان داروهایی که خود باعث افزایش QT می­شوند و یا تاخیری در متابولیسم متادون ایجاد، می­کنند اشاره کرد. همچنین وجود عوامل ژنتیک – سابقه فامیلی مثبت از سندروم­های QT طولانی – وجود آریتمی­های زمینه­ای-  بیماری­های قلبی  و اختلالات الکترولیتی نظیر هیپوکالمی و هیپومنیزیمی از عوامل مستعد کننده برای این عارضه قلبی در مصرف کننده­های متادون می­باشد(5).

مطالعات جدید مبین وجود رابطه­ای بین افزایش فاصله QT  و کاهش سطح هورمون­های جنسی می­باشد با توجه به اثرات متعدد متادون بر سیستم اندوکرین از جمله احتمال ایجاد هیپوگنادیسم، مطالعه­ی حاضر با هدف بررسی الکتروکادیوگرام و تغییرات اندوکرین در مصرف کننده­های متادون و مقایسه­ی آن با افراد گروه کنترل و همچنین بررسی رابطه­ی بین تغییرات الکتروکاردیوگرام با تغییرات اندوکرین، طراحی گردید(6-7).

روش کار

این مطالعه مورد – شاهدی  مقطعی  در سال 1394 بر روی بیماران معتاد مراجعه کننده به بیمارستان ابن‌سینای مشهد انجام شد. 40 بیمار معتاد مصرف کننده­ی متادون جهت ترک اعتیاد با سابقه­ی مصرف حداقل 6 ماهه متادون و سن بین  60-20 سال و 40  فرد سالم وبدون سابقه مصرف داروی متادون، همسن و همجنس با گروه بیمار انتخاب شدند. خانم­های باردار و شیرده از مطالعه حذف شدند. همچنین افرادی که سابقه مصرف تاموکسی فن - لتروزول - داروهای آندروژنیک -لووتیروکسین، لیوتیرونین، متی مازول- داروهایی که بر سطح پرولاکتین اثر می­گذارند -داروهایی که بر مختصات ECG تأثیر دارند (مثل داروهای ضد افسردگی، آنتی سایکوتیک، لیتیوم، بنزودیازپین ها، ضد تشنج، لیدوکائین، آمیودارون، وراپامیل، دیگوکسین، بتابلاکرها، آدنونزین و داروهای خاص شیمی درمانی مانند نیلوتینیب و آدریامایسین را داشتند از مطالعه کنار گذاشته شدند. بیمارانی با تشخیص قبلی آکرومگالی، سندروم نفروتیک، بیماری قلبی شناخته شده، بیماران مبتلا به سندروم­های مادرزادی Long QTc وبیماران با ضربان ساز مصنوعی قلبی نیز وارد این مطالعه نشدند. نمونه­ی خون جهت بررسی سطح هورمون­های LH و FSH و تستوسترون  در آقایان و استرادیول  در خانم­ها و TSH و T3 و free T4 با استفاده از آنالیزر ویداس   (Biomerueux)و روش بررسیenzyme-linked fluorescence assay (ELFA)  اخذ شد.

یک الکتروکاردیوگرام جهت بررسی تغییرات احتمالی در QT interval و P-R interval و QRS duration گرفته شد. همزمان سطح هورمون­ها و الکتروکاردیوگرام در ۴۰ فرد سالم به عنوان گروه کنترل نیز بررسی شد. تغییرات الکتروکاردیوگرام و هورمون­ها در هر گروه جداگانه بررسی و با همدیگر مقایسه گردید. رابطه بین تغییرات الکتروکاردیوگرام با سطح هورمون­ها در این بیماران با استفاده از آنالیز آماری سنجش گردید. از نرم افزار SPSS (نسخه 21) جهت آنالیز داده ها استفاده شد. جهت بررسی متغیرهای کمی بین گروه­های تقسیم شده از آزمون ANOVA در صورت توزیع نرمال و در صورت توزیع غیر نرمال با کروسکال والیس استفاده شد. جهت بررسی متغیرهای کیفی در گروه­ها از آزمون chi-square استفاده شد. رابطه بین متغیرها در صورت توزیع نرمال با روش پیرسون و در توزیع غیر نرمال با اسپیرمن بررسی گردید. در تمام محاسبات 05/0p<  به عنوان  سطح معنی دار در نظر گرفته شد.

یافته­ها

مقایسه ی موارد دموگرافیک گروه مصرف کننده متادون و گروه کنترل سالم در جدول شماره 1 نشان داده شده است. همانطور که از این جدول مشخص است هر دو گروه تنها در نمایه توده بدنی(BMI) با یکدیگر اختلاف معنی دار داشتند و سایر خصوصیات دموگرافیکشان مشابه بود.

مقایسه  تست­های اندوکرین در هر دو گروه مورد مطالعه در جدول شماره2 لحاظ شده است. همانطور که از اطلاعات جدول مشخص است غیر از FSH در سایر پارامترها اختلاف معنی داری در بین افراد مصرف کننده متادون و گروه کنترل سالم در هر دو جنس دیده نمی­شود. 

بررسی تغییرات الکتروکاردیوگرام در افراد تحت مطالعه در جدول شماره 3دیده می­شود.

همانطور که از این جدول مشخص است فاصله QT اصلاح شده در کل افراد مصرف کننده متادون به­طور معنی­داری بیشتر از افراد گروه کنترل سالم بوده است. همچنین فاصله ی PR در افراد مصرف کننده متادون به صورت معنی­داری کمتر از افراد گروه کنترل سالم است. 

با توجه به تغییرات معنی­دار در میزان QT و PR همبستگی این متغیرها با سایر پارامترها بررسی شد که نتایج در جدول شماره 4 آمده است. بر اساس این یافته­ها افزایش فاصله QT در افراد رابطه­ی معکوس معنی­داری با سطح تستوسترون داشته است و هرچه میزان تستوسترون پایین­تر بوده است این فاصله طولانی­تر بوده است.

این مطالعه با هدف بررسی  تغییرات الکتروکاردیوگرام در افراد مصرف کننده متادون و رابطه­ی این تغییرات با سطح هورمون­ها  در 40 بیمار مصرف کننده متادون و مقایسه­ی آن با40 فرد  گروه کنترل سالم انجام شد.

از یافته­های اساسی این مطالعه وجود QT طولانی­تر در بیماران مصرف کننده متادون در مقایسه با افراد گروه کنترل سالم بود. نتایج مطالعات متعددی در زمینه تغییرات الکتروکادیوگرام در بیماران مصرف کننده متادون موید نتیجه­ی مطالعه حاضر می باشد. کرانتزو همکاران طی یک بررسی بر روی ۱۷ بیمار تحت درمان با متادون فاصله­ی QTc را به­صورت وابسته به دوز در مقایسه با گروه کنترل گزارش نمودند(8). در سال ۲۰۰۳ کورنیکو همکاران طی پژوهشی  به بررسی اثرات متادون بر QTc در ۴۷ نفر از بیماران سرطانی که متادون را به­صورت وریدی و برای کنترل دردهای خود استفاده می­کردند، پرداختند. بر همین اساس QTc قبل و پس از تجویز متادون مورد بررسی قرار گرفت. نویسندگان گزارشی از افزایش در میزان QTc در بین بیمارانی که متادون دریافت می­کردند ارائه نمودند. همچنین در این مطالعه رابطه­ی بین افزایش QTc وافزایش دوز متادون دیده شد(9). مارتلو همکاران طی تحقیقی  به بررسی اثرات مصرف متادون بر زمان QTc در ۱۳۲ بیمار که برای ترک اعتیاد به هروئین تحت درمان با متادون خوراکی قرار گرفته بودند، پرداختند. افزایش معنی­داری در فاصله ی QTc این بیماران گزارش شد. همچنین نتیجه­ها حاکی از آن بود که بیمارانی که متادون را با دوز ۱۱۰ میلی گرم و بیشتر در روز مصرف می­کنند، افزایش بیشتری در سطح QTc خود را نشان می­دهند(10). اهراتو همکاران در سال ۲۰۰۶ طی یک تحقیق  به بررسی ۱۶۷ بیمار مصرف کننده­ی متادون که از این دارو برای ترک اعتیاد خود به هروئین بهره می­جستند، پرداختند. ۲۷ نفر از این بیماران (14.4٪) زمان QTc بیشتر از  ms 500 داشتند. در این مطالعه نیز نشان داده شد که دوزهای بالاتر متادون در روز باعث بروز افزایش بیشتر در زمان QTc می­شود. همچنین در این تحقیق کمترین دوز روزانه­ی متادون که باعث افزایش زمان QTc به بیش از ms 500می­شد، معادل با ۳۰ میلی گرم گزارش شده است(11). در سال ۲۰۰۹ ردیو همکاران در یک پژوهش  اثرات مصرف متادون بر فاصله­ی QTc را در 100بیمار سرطانی که در طول آزمایش برای کنترل دردهای آن­ها از متادون استفاده می­شد، مورد بررسی قرار داده­اند. متوسط QTc در ابتدای درمان در این گروه نیز ms 429 (بازه ی 411 تا 444) گزارش شد. پس از گذشت ۲ هفته از شروع تجویز متادون، ۳۱٪ از بیماران QTc طولانی شده داشتند که در خصوص ۲٪ نیز میزان QTc به بیش از ms 500 رسیده بود. بیمارانی که در ابتدای آزمایش QTc نسبتاً طولانی­تر داشتند نسبت به افرادی که QTc  نرمال داشتند، شانس بیشتری جهت بروز QTc طولانی شده ۲ هفته پس از شروع تجویز متادون را نشان دادند(12). در سال ۲۰۱۱ دکتر اصفهانی و همکاران در یک تحقیق ارزشمند به بررسی رابطه مصرف متادون در جانبازان ۸ سال جنگ تحمیلی و تغییرات QTc پرداختند. در این تحقیق ۱۰۰ مرد مورد بررسی قرار گرفتند. QTc گزارش شده بین ۳۵۷ تا ۵۰۸ میلی ثانیه (mean=431, SD=31.53) (53/31=SD و431=mean) بود. در خصوص ۲۵٪ از این بیماران (۲۵ نفر) زمان QTc مساوی و یا بیشتر از ۴۵۰ میلی ثانیه گزارش شده است. ۲٪ از بیماران (۲ نفر) QTc بیشتر از 500 ms داشتند. هیج رابطه­ی ثابتی بین دوز متادون و مدت زمان QTc کشف نشد. همچنین هیچ  رابطه­ی معناداری بین مدت زمان مصرف متادون  و سن بیماران  و وزن ایشان با مدت زمان QTc کشف نشد(13).در سال ۲۰۰۵ پیرسون و ووزلیدر یک مقاله ی مروری به بررسی عوارض جانبی گزارش شده از مصرف متادون در خصوص ۵۵۰۳ گزارش بین سالهای ۱۹۶۹ تا ۲۰۰۲ پرداختند. از این میان ۵۹ مورد مربوط به افزایش زمان QTc شده بودند که در ۲۸ مورد منجر به بستری شدن بیمار در بیمارستان و در ۵ مورد منجر به مرگ شده بود(14).

نتایج مطالعه­ی حاضر در مورد افزایش فاصله­ی QT مشابه با مطالعات ذکر شده در بالا می­باشد ولی در مطالعه­ی حاضرمشابه مطالعه­ی دکتر اصفهانی رابطه­ای بین این افزایش دوز و طول مدت مصرف متادون دیده نشد گرچه بیشتر مطالعات حاضر موید رابطه­ای بین افزایش دوز متادون و تغییرات الکترکاردیوگرام می­باشد.

در مطالعه حاضر تغییر هورمونی معنی­داری نسبت به گروه سالم دیده نشد. گرچه سطح هورمون­های تستوسترون در آقایان مصرف کننده متادون کمتر از گروه سالم مورد بررسی بود و میزان استرادیول نیز در خانم­های مصرف کننده متادون کمتر از گروه کنترل سالم بود ولی این تغییرات از نظر آماری معنی­دار نبودند. این نتیجه با بسیاری از مطالعات دیگر در این زمینه هم خوانی ندارد. در سال ۲۰۰۷ زوئلدروفو همکاران مطالعه­ی مروری جامعی را جهت بررسی ناتوانی جنسی در بیمارانی که متادون و یا بوپرونورفین را جهت ترک اعتیاد خود مصرف می­کنند، انجام داده­اند. بر این اساس نتیجه­گیری شده است که متادون باعث بروز تغییراتی در سطح سرمی هورمون هایی که در عملکرد طبیعی جنسی نقش دارند، می­گردد(15). شاید تغییرات نوع دارو و ترکیبات آن و یا تغییر در شرکت­های سازنده در این  تفاوت نقش داشته باشد.

شواهد نشان می­دهند اپیوئیدها چه با منشأ داخلی و چه با منشأ خارجی با اتصال به گیرنده­های اپیوئیدی در هیپوتالاموس، هیپوفیز و بیضه باعث اعمال تغییرات در عملکرد این محور می­گردند. نشان داده شده که اپیوئیدها با کاهش ترشح GnRH و اعمال تغییرات در پالس­های طبیعی ترشح این هورمون از هیپوتالاموس باعث کاهش ترشح LH و FSH از هیپوفیز و در نتیجه کاهش ترشح هورمون­های جنسی از گنادها می­گردند. همچنین اثرات مستقیم اپیوئیدها بر بیضه و در ادامه­ی آن کاهش تولید مستقیم تستوسترون نیز گزارش شده است. از سویی در سطح آزمایشگاهی به کاهش تولید هورمون­های جنسی در تخمدان بدلیل اثرات مستقیم اپیوئیدها بر گیرنده­های تخمدانی نیز اشاره شده است. اپیوئیدها باعث افزایش ترشح پرولاکتین از هیپوفیز می­گردند که این خود باعث کاهش ترشح تستوسترون و استرادیول می گردد(16-17).

اثرات متعددی نیز در اثر مصرف متادون در تست های تیروئید قابل ذکر است. اکثریت این مطالعات نشان داده اند که در بیماران مصرف کننده متادون اصلی ترین تغییر در  بر تست های تیروئید، افزایش غلظت سرمی TBGمی باشد  که خود باعث افزایش غلظت سرمی Total T4 و  T3تام سرمی می شود(18-20)[DrAF1] .

در مطالعه ی فعلی علیرغم اینکه تغییر معنی داری در هورمونها دیده نشده ولی با توجه  به تغییرات قلبی سعی بر این شد که عوامل موثر در تغییرات الکتروکاردیوگرام معین گردد. بر خلاف مطالعات دیگر رابطه ای بین وجود درگیری قلبی با جنس – طول مدت مصرف متادون- دوز مصرفی متادون و هیچیک از پارامترهای آزمایشگاهی غیر از سطح تستوسترون دیده نشد. یکی از مهم­ترین یافته­های پژوهش فعلی وجود رابطه­ی معکوس معنی­دار بین سطح تستوسترون و افزایش میزان فاصله­ی QT بود.

سلداک و همکاران در یک مطالعه مروری به تاثیر هورمون­های جنسی بر فاصله­ی QT پرداخته است و نتایج این مطالعه مبین این مسئله است که هورمون­های تستوسترون و پروژسترون باعث کوتاه شدن فاصله QT می­شود. گرالدی و همکاران در یک مطالعه به مقایسه فاصله­ی QT در 26 مرد هیپوگناد با 26 مرد سالم هم جنس پرداخته است. نتایج مطالعه­ی وی نشان داد که میزان بالاتری از افزایش QT  در مردان هیپوگناد( 15%) نسبت به گروه کنترل سالم(0%) وجود دارد(21).

مطالعه­ی مورد شاهدی دیگری نیز در 27 مردی که ارکیدکتومی شده بودند و با هم سن خود بررسی شدند نیز نشان داد که مردان با سابقه­ی ارکیدکتومی به صورت معنی­داری افزایش فاصله JTc را نشان دادند(22).

فونتانی و همکاران نیز در یک مطالعه نشان دادند که هیپوگنادیسم در مردان با افزایش QTهمراه است و 12 ماه بعد از درمان این بیماران با تستوسترون این فاصله بهبود می­یابد(23).

نتایج مطالعات فوق با نتیجه­ی ما همخوانی دارد و به نظر می­رسد یکی از عوامل دخیل در ایجاد تغییر در فاصله­ی QT در بیماران مصرف کننده متادن همراهی کاهش سطح تستوسترون باشد .

این مطالعه در حد شناخت اولین مطالعه با هدف بررسی رابطه بین QT طولانی در مصرف کنندگان متادون و هورمون­های جنسی می­باشد ولی شامل محدودیت­هایی نیز می­باشد. عدم همکاری این دسته از بیماران برای زمان دقیق مراجعه به خصوص در خانم­ها جهت اطمینان در صحت آزمایشات هورمونی از جمله محدودیت­های این پژوهش به شمار می­آمد. همچنین در این مطالعه بررسی سطح پرولاکتین انجام نشد که بهتر است در مطالعات آتی حتما بررسی گردد.

نتیجه گیری

QT طولانی به عنوان یکی از عوارض مصرف متادون می­باشد و به نظر می­رسد کاهش سطح تستوسترون در این عارضه دخیل باشد لذا توصیه می­گردد در افراد مصرف­کننده متادون بررسی سطح هورمون­ها انجام و در صورت کاهش هورمون­های جنسی درمان گردند.

یافته جدید دیگر ناشی از این مطالعه کاهش معنی­داری در فاصله  PR در مصرف کنندگان متادون نسبت به گروه کنترل سالم بود. این یافته به عنوان اولین بار است که در مطالعات گزارش می­شود. صحت این یافته به بررسی در حجم نمونه بالاتر در جامعه ایرانی­دارد.

تقدیر و تشکر

از پرسنل محترم بیمارستان‌های قائم و ابن‌سینا و همکاران مرکز تحقیقات غدد و قلب و عروق سپاسگزاری می­شود.