تجدید نظر در محدوده مرجع آمینوترانسفرازها

نوع مقاله: مقاله مروری

نویسندگان

1 دستیار فوق تخصصی خون و سرطان بالغین، دانشگاه علوم پزشکی تهران، تهران، ایران.

2 فوق تخصص گوارش و کبد

3 استاد بیوشیمی بالینی

4 استاد گروه تغذیه، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران

چکیده

مقدمه
 آمینوترانسفرازها به عنوان مارکرهای سرمی ارزان و قابل دسترس که می­توانند آسیب به سلول­های کبدی را در مراحل اولیه نمایان کنند، آزمون­هایی بسیار کاربردی هستند. چنان که علاوه بر استفاده این آنزیم­ها در تشخیص اولیه بیماری­های کبدی، ارتباط آن­ها با بیماری­های رو به گسترش، نظیر سندرم متابولیک و بیماری­های قلبی عروقی مد نظر قرار گرفته است. این شاخص­ها، نخستین بار حدود 60 سال قبل به عنوان شاخصی برای آسیب­های کبدی مطرح شدند ولی گسترش کاربرد آن­ها در دهه 1980 میلادی و برای تشخیص هپاتیت غیرA و غیرB (هپاتیت C) اتفاق افتاد. در اواخر قرن بیستم اصلاح محدوده مرجع آمینوترانسفرازها با استفاده از گروه­های بزرگی از اهداکنندگان خون مد نظر قرار گرفت و نتایج متفاوتی حاصل شد. در سال­های اخیر نتایج این مطالعات به این دلیل که حاصل بررسی گروه­های خاصی از جامعه بودند مورد تردید قرار گرفته است و پژوهش­های گسترده­ای بر روی جمعیت­های عمومی مناطق مختلف جهان آغاز شده است. با این حال در مطالعات مختلف نتایج متفاوتی به­دست آمده است و این مسئله لزوم انجام مطالعات بومی در نژادهای مختلف و بر پایه جمعیت­ها را بیان می­کند. متاسفانه تا کنون در ایران علی رغم شیوع روز افزون بیماری­های قلبی عروقی و سندرم متابولیک، پژوهشی بر روی محدوده مرجع آمینوترانسفرازها که هم قابلیت تعمیم به سطح جامعه را داشته باشد و هم در آن عوامل مخدوشگر در سطح سرمی این آنزیم­ها مورد توجه واقع شده باشد، انجام نشده است. لذا انجام مطالعه­ای با این خصوصیات در مورد محدوده مرجع این شاخص­ها پیشنهاد می­گردد.  

کلیدواژه‌ها


عنوان مقاله [English]

Revising the reference range of aminotransferases

نویسندگان [English]

  • Mohsen Seddigh-shamsi 1
  • Hamid reza Sima 2
  • Mohammad reza Parizade 3
  • Majid Ghayour-mobarhan 4
1 Fellowship of Hmathology-oncology, Tehran University of Medical Science, Tehran, Iran.
2 Hepatology & Liver Transplantion Physician,New York.
3 MD, PhD, Clinical Biochemistry, Faculty of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences ,Mashhad, Iran.
4 MD, PhD, Biochemistry of Nutrition Research Center, Faculty of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.
چکیده [English]

Aminotransferases as inexpensive and accessible serum markers are highly beneficial in the detection of early-stage damages to hepatocytes. In addition to their use in the primary diagnosis of hepatic diseases, their association with diseases that are growing in prevalence, such as metabolic syndrome and cardiovascular diseases, are taken into consideration. These markers were first used nearly 60 years ago as markers of liver damage, but their use expanded to detect non-A, non-B hepatitis (hepatitis C) in the 1980s. In the late twentieth century, revision of the reference range of aminotransferases by using large groups of blood donors was emphasized and diverse results were obtained. In recent years, these studies have been questioned because they used certain social groups, and extensive studies on the general populations in different regions of the world have begun. However, in different studies, various results were obtained, highlighting the necessity of carrying out further population-based studies in different races. Unfortunately, in Iran, in spite of the increased prevalence of cardiovascular diseases and metabolic syndrome, no research on reference ranges of aminotransferases has been carried out with generalization capability and control for confounding factors. Thus, performing a study on the reference range of these markers with the mentioned features is recommended.

کلیدواژه‌ها [English]

  • Aminotransferase
  • Reference range
  • Upper reference limit

مقدمه

کبد یکی از مهم­ترین اعضای بدن است که با چندین هزار کارکرد بیوشیمیایی نقش بسیار مهمی در حفظ حیات انسان دارد. بدیهی است که حفظ سلامت چنین ارگانی بسیار ضروری بوده و نیاز به سنجش دقیق عملکرد این عضو دارد تا هر گونه صدمه به این عضو در مراحل ابتدایی تشخیص داده شود. بیماری­های کبدی اغلب تا مراحل دیررس بیماری از نظر بالینی خاموش و بی علامت هستند، به همین دلیل به کار بردن شاخصی برای تشخیص زودرس آسیب­های کبدی امری اجتناب ناپذیر است(1).

الگوهای بیماری­های کبدی

از آنجا که کبد عضوی با کارکردهای گوناگون است طیف بسیار گسترده­ای از بیماری­ها در این ارگان دیده می­شود. این بیماری­ها از لحاظ بالینی با چند الگوی مشخص تظاهر می­کنند و در سه دسته بیماری سلول کبدی، بیماری کلستازی (انسدادی) و مختلط تقسیم­بندی می­شوند. در دسته اول آسیب سلولی، التهاب، آزاد شدن سایتوکاین­ها و نکروز نمای غالب است. هپاتیت­های ویروسی، ایسکمی و بیماری کبد الکلی در این دسته قرار می­گیرند. در گروه دوم (بیماری­های کلستازی) توقف جریان صفرا سبب بروز علائم می­شود و شامل بیماری­هایی مانند سنگ صفراوی، سیروز صفراوی اولیه و انسداد بدخیم در مسیر عبور صفرا می­شود. در الگوی سوم ترکیب علائم دو گروه قبل وجود دارد. هپاتیت­های ویروسی کلستاتیک و بسیاری از داروها نمای بالینی مختلط ایجاد می­کنند (2-3).

آزمون­هایی که به بررسی این اختلالات می­پردازند خود در دو طیف عمده ارزیابی عملکرد کبدی و شناخت آسیب سلولی قرار می­گیرند. مهم­ترین آزمون­های کارکرد کبدی اندازه­گیری سطح سرمی بیلی­روبین، آلبومین و زمان پروترومبین هستند و سر دسته ارزیابی­های آسیب سلولی اندازه­گیری آلانین و آسپارتات آمینوترانسفراز می­باشد. از آنجا که به دلیل ظرفیت کارکردی بالای کبد، عملکرد این عضو در مراحل دیررس بیماری­ها مختل می­شود، آزمون­های عملکردی نقش چندانی در غربالگری و شناخت آسیب اولیه ندارند ولی در نقطه مقابل آمینوترانسفرازها می­توانند آسیب سلولی را در مراحل اولیه آشکار سازند(2-4).

نقش آمینوترانسفرازها در شناسایی آسیب­های کبدی

آمینوترانسفرازها شاخص­های حساسی در شناسایی آسیب هپاتوسیت­ها هستند و در تشخیص بیماری­های هپاتوسلولار حاد مانند هپاتیت­های ویرال بسیار مفیدند. این آنزیم­ها شامل آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز می­باشند. آسپارتات آمینوترانسفراز در کبد، عضله قلب، ماهیچه اسکلتی، کلیه، مغز، لوزالمعده، ریه، گلبول­های سفید و قرمز خون یافت می­شوند ولی آلانین آمینوترانسفراز عمدتا از کبد منشا می­گیرند و درنتیجه از اختصاصیت بالاتری برای شناخت آسیب­های کبدی برخوردار است (1).

غلظت سرمی آمینوترانسفرازها اندک است و هر نوع آسیب به هپاتوسیت­ها می­تواند سبب افزایش متوسط و غیر اختصاصی این مارکرها شود. در حال حاضر محدوده طبیعی آمینوترانسفرازها در آزمایشگاه­های مختلف متفاوت است ولی عموما بازه 40-10 واحد در لیتر ملاک قرار می­گیرد. با این حال استانداردی برای حد فوقانی مرجع وجود ندارد. برخی پژوهشگران خواستار اصلاح محدوده مرجع برای افزایش حساسیت این آزمون­ها شده­اند تا هم تشخیص اولیه بیماری در مراحل ابتدایی­تر انجام شود و نیز انجام اقدامات درمانی در آستانه کمتری از آسیب هپاتوسیت­ها انجام شود (3،1).

در سیر بیماری­های کبد چرب غیر الکلی، هپاتیت B و C علی رغم پیشرفت بیماری ALT می­تواند در محدوده نرمال باقی بماند (5-9). کاهش دادن حد فوقانی مرجع(Upper Reference Limit) سبب می­شود موارد بوردرلاین در محدوده غیرطبیعی قرار گیرند و اقدامات درمانی بویژه در مورد هپاتیت­های ویروسی زودتر آغاز گردد چرا که با گایدلاین­های موجود درمان ضد ویروسی در تمام بیماران هپاتیت B با ALT بیش از دو برابر نرمال و موارد خاصی از بیماران با ALT یک تا دو برابر نرمال شروع می­شود (5 ، 11- 8). همچنین در بیماری که استاتوز کبدی مختصر به همراه آمینوترانسفرازهای افزایش یافته دارد نباید افزایش آمینوترانسفرازها را مثبت کاذب تلقی کرد چرا که گرچه این بیماری عموما خوش خیم است ولی می­تواند به سمت فیبروز کبدی پیشرفت کند. بنابراین اصلاح این روند با تغییر رژیم غذایی و سبک زندگی ضروری است (12).

از طرف دیگر نقش آمینوترانسفرازها در غربالگری سمیت دارویی، اهمیت تعیین حد فوقانی مرجع برای آن­ها را دو چندان می­کند. تجویز طیف گسترده­ای از داروها از جمله متوتروکسات، استاتین­ها، داروهای ضد سل، ایزوترتینوئین، فنی توئین وابسته به غربالگری مداوم ترانس آمینازهاست.

در سال­های اخیر نقش آمینوترانسفرازها به عنوان شاخصی برای تشخیص سندرم متابولیک و بیماری­های قلبی عروقی در افراد به ظاهر سالم مورد بررسی قرار گرفته است. چنانچه مطالعات متعددی به ارتباط سطوح سرمی آلانین آمینوترانسفراز با سندرم متابولیک، اترواسکلروز، هیپرلیپیدمی و دیابت اشاره دارد(13-16). از آنجا که سندرم متابولیک در کشورهای مختلف جهان و از جمله ایران شیوع فزاینده­ای دارد و به ویژه نوجوانان را مبتلا ساخته(17-21)، بررسی محدوده مرجع بومی در مورد آمینوترانسفرازها به عنوان شاخصی برای این بیماری­ها ضروری به نظر می­رسد، تا بتوان قبل از بروز علائم بیماری افراد در معرض خطر را شناسایی کرد.

روند تکامل تعیین محدوده مرجع بر آمینوترنسفرازها

  از دهه 1950 میلادی آمینوترانسفرازهای سرم به عنوان شاخصی برای تشخیص آسیب کبدی مورد استفاده قرار گرفتند(22). با این حال گسترش استفاده از این آزمون­ها در دهه 1980 میلادی اتفاق افتاد(23-24). زمانی که از این مارکرها برای تشخیص هپاتیت غیر A و غیر B (که بعدها هپاتیت C نام گرفت) به ویژه در اهداکنندگان خون استفاده شد و محدوده مرجع به صورت دو انحراف معیار از میانگین برای آن­ها تعیین گردید. در آن زمان محدوده مرجع برای عمده تست­های بیوشیمیایی به صورت دو انحراف معیار از میانگین داده­ها در گروه افراد سالم تعریف می­شد و افرادی که جمعیت مرجع سالم را تشکیل می­دادند اغلب از دانشجویان پزشکی، اهداکنندگان خون و کارمندان آزمایشگاه­ها انتخاب می­شدند (24-25).

از حدود 15 سال قبل پژوهش­های جدیدی با هدف اصلاح حد فوقانی مرجع در جمعیت سالم صورت گرفت. در این مطالعات از گروه­هایی استفاده شد که ارزیابی­های دقیق و سخت گیرانه­ای برای انتخاب آن­ها انجام می­گرفت (اهداکنندگان خون) و مواردی که سابقه بیماری سیستمیک، مصرف دارو، الکل، شواهد بیماری کبدی و سرولوژی مثبت هپاتیت B، C و HIV داشتند از مطالعه حذف می­شدند. مطالعه پیتون در سال 1998 و مطالعه لکلرک در سال 1999 (با 9420 شرکت کننده) بر روی اهداکنندگان خون از این قبیل بودند(24-25).­ با این حال پژوهشی که واکنش­های بسیاری در میان متخصصین گوارش برانگیخت و نهایتا نتایج آن در چاپ نهم کتاب مرجع بیماری­های دستگاه گوارش و کبد اسلزنجر وارد شد، مطاله دانیل پراتی در سال 2002 بود. 6835 اهداکننده خون وارد پژوهش شدند و جمعیت کم خطر از نظر بیماری­های کبدی از میان آنان انتخاب شدند. حد فوقانی مرجع برای آلانین آمینوترانسفراز (در 95 پرسنتایل) برای مردان IU/L30 و برای زنان U/L19 گزارش شد. ALT به طور مستقل با شاخص توده بدنی (Body Mass Index) ارتباط داشت و فالوآپ 6 ماهه نشان داد تغییر حد فوقانی مرجع در مردان از IU/L40 به IU/L30 و در زنان از IU/L30 به IU/L19، حساسیت به مراتب بالاتری در تشخیص ویروسی HCV ایجاد می­کند (3/%76 در مقابل 55%)، ولی ویژگی از 4/97% به 5/88% کاهش می­یابد. نهایتا پراتی توصیه کرد در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن یا کبد چرب غیر الکلی اصلاح محدوده مرجع ALT مد نظر قرار گیرد (6).

پس از آن ایراداتی در رابطه با نتایج پژوهش پراتی انتشار یافت و عموما به سه نکته اشاره داشت: اولا افزایش افراد بدون علامت با ALT غیر طبیعی که نیازمند ارزیابی­های تکمیلی هستند هزینه زیادی را به سیستم سلامت وارد می­کند چرا که شیوع استئاتوز کبدی در حدود 20% جمعیت عمومی تخمین زده می­شود، در حالیکه شیوع اشکال شدیدتر آن (Nonalcoholic Steatohepatitis)، %3 برآورد می­شود. ثانیا اضطراب و نگرانی در این گروه که افراد زیادی را شامل می­شود ایجاد خواهد شد. ثالثا این مسئله سبب کاهش اهداکنندگان خون می­شود، به علاوه اینکه با بررسی آنتی بادی ضد هپاتیت C دیگر نیازی به بررسی سطح سرمی ALT در اهداکنندگان نیست (24).

پراتی در سال 2003 در سالنامه طب داخلی در پاسخ به ایرادات بیان شده متذکر شد که مطالعه انجام شده قصد معرفی ALT به عنوان تست غربالگری HCV را ندارد بلکه آن را برای مانیتورینگ هپاتیت C مفید بیان می­کند. از طرف دیگر فردی که مبتلا به استئاتوز مختصر و افزایش سطح سرمی ALT است نباید به عنوان مثبت کاذب تلقی شود چرا که اگرچه بیماری کبد چرب غیر الکلی شایع و عمدتا خوش خیم است ولی می­تواند به سمت فیبروز کبد پیش برود و نوعی عدم سلامتی محسوب می­شود که باید با رژیم غذایی و سبک زندگی اصلاح شود (12).

ایراد دیگری که در مورد مطالعه­های انجام شده بر روی اهداکنندگان خون، مورد بحث قرار گرفت وجود ارزیابی­های دقیق و انتخاب سخت گیرانه این افراد بود که سبب می­شد نتایج پژوهش مربوط به زیرگروه سالم­تر جامعه باشد و قابلیت تعمیم نتایج به کل جامعه از بین برود.

پس از این مباحث، پژوهش­های جدیدی بر پایه نمونه­های گرفته شده از جمعیت­های عمومی کشورها مورد توجه واقع شد. اولین مطالعه از این نوع در سال 2004 در کشور کره منتشر شد که در آن چهار ملیون و ششصد هزار نفر با سن 35 تا 59 سال وارد مطالعه شدند و نهایتا 94533 مرد و 47522 زن که بیماری زمینه­ای نداشتند در سال­های 1992 تا 2000 تحت پیگیری 8 ساله قرار گرفتند. در این مدت 3392 مرد و 394 زن فوت کردند که 690 مورد به دلیل بیماری کبدی بود. در هر دو جنس مورتالیتی ناشی از بیماری کبدی با سطح آمینوترانسفرازهای سرم همبستگی معنی داری داشت. بهترین نقطه عطف (cut off) برای پیش­بینی بیماری کبدی در مردان  IU/L30 برای ALT و IU/L 31 برای AST به دست آمد ولی در مورد زنان نقطه مشخصی تعیین نشد (28).

در سال 2008 نیوشواندر در حمایت از اصلاح محدوده مرجع ALT مطابق ویژگی­های بومی جمعیت­ها بیان کرد، گرچه برخی صاحب نظران به دلیل هزینه­های زیادی که به شبکه بهداشتی درمانی وارد می­شود، موافق کاهش حد مرجع فوقانی طبق نتایج مطالعه پراتی (IU/L 30 برای مردان و IU/L 19 برای زنان) نیستند، ولی مطالعه بر روی جمعیت­های بزرگ در کره نشان داده است شیوع کبد چرب غیر الکلی افزایش قال توجهی داشته و مرگ ومیر وابسته به بیماری­های کبدی در گروه با ALT بین IU/L 40-20 نسبت با گروه با ALT کمتر از IU/L 20 به وضوح بیشتر بوده است و این مسئله اهمیت تجدید نظر در محدوده مرجع ALT را پر رنگ­تر می­کند (29).

فولزکی در سال 2011 در کشور آلمان با بررسی جمعیت عمومی در ناحیه پومرانیا و تعیین گروه کم خطر برای بیماری­های کبدی حد فوقانی مرجع برایALT ، AST  و GGT در گروه مردان را به ترتیب 60 ،33 و IU/L 67  و در گروه زنان را 34 ، 25 و IU/L 29  اعلام کرد (30).

در ادامه روند بررسی محدوده مرجع در جمعیت­های عمومی کشورها رول در آمریکا در سال 2012 نتایج بررسی خود را این گونه منتشر کرد: طی برگزاری طرح ارزیابی سلامت و تغذیه در آمریکا در سال­های 1999 تا 2008، 18518 نفر مورد بررسی اولیه از نظر ابتلا به هپاتیت B و C، سطح گلوکز سرم، شاخص توده بدنی، دور کمر و مصرف الکل روزانه قرار گرفتند. از این تعداد، 3747 نفر به عنوان گروه کم خطر برای بیماری کبدی در نظر گرفته شدند. 259 نفر نیز در گروه مبتلایان به هپاتیت C وارد شدند. بهترین حساسیت و ویژگی همزمان برای تست ALT برای مردان در عدد IU/L 29 (حساسیت 88% و ویژگی 83%) و برای زنان در عدد IU/L 22 (حساسیت 89% و بزرگی 82%) به دست آمد. همچنین ALT می­تواند افراد مبتلا به HCV را از افراد کم خطر برای بیماری کبدی افتراق دهد ولی این مسئله مستلزم آن است که سطح این مارکر در درصد بالایی از افراد جامعه غیرطبیعی تلقی شود (9).

در سال 2012 مطالعه دیگری در کره و بر پایه اطلاعات چهارمین برنامه ملی ارزیابی سلامت و تغذیه در این کشور که طی سال های 2007 تا 2009 انجام شده بود توسط ها نا پارک منتشر شد. از 31705 نفری که در ابتدا وارد مطالعه شدند، 3337 نفر (855 مرد و2482 زن) به عنوان جمعیت سالم مورد بررسی قرار گرفتند. حد فوقانی مرجع برای ALT در این گروه در 95 پرسنتایل IU/L 34 برای مردان و IU/L 25 برای زنان به دست آمد. با در نظر گرفتن حد فوقانی مرجع قبلی برای ALT (IU/L40 برای مردان و زنان) نسبت موارد ALT افزایش یافته در کل شرکت کنندگان 0/11 درصد بود ولی با محدوده­های مرجع به دست آمده در این مطالعه این رقم به 6/22 درصد افزایش می­یافت. حساسیت تشخیصی برای شناسایی افراد در معرض بیماری کبدی با اعداد جدید از 18% به 33% افزایش می­یافت ولی ویژگی تشخیصی از 96% به 88% تقلیل پیدا می­کرد (31).

در سال 2013 سونگ ها پارک با بررسی همین گروه ولی این بار هم نظر با انجمن متخصصین بیماری­های گوارش و کبد آمریکا از 5/97 پرسنتایل (در مقابل 95 پرسنتایل) برای محاسبه حد فوقانی مرجع استفاده کرد و این شاخص را برای ALT و AST در مردان به ترتیب 53 و IU/L37 و در زنان 30 و IU/L29 گزارش نمود (23).

حد فوقانی مرجع در ایران

در ایران سه مطالعه قابل توجه در مورد حد فوقانی مرجع برای آمینوترانسفرازها در بالغین انجام شده است. در سال 2003 مهدی محمدنژاد با بررسی 1939 نفر از اهداکنندگان خون حد فوقانی مرجع برای ALT را در 95 پرسنتایل IU/L 40 برای مردان و IU/L 34 برای زنان گزارش کرد(32). مطالعه مشابهی در سال 2007 توسط حسین خدمت بر روی 934 مرد اهداکننده خون صورت گرفت که متوسط سطح سرمی ALT ، AST ، GGT را به ترتیب 1/33 ،2/52 و IU/L 1/25 گزارش شد. محدوده مرجع تعیین نشد و ذکر شد سطح سرمی این مارکرها با سن، شاخص توده بدنی، دور کمر و دیس لیپیدمی رابطه دارد(33). در مطالعه سوم رایکا جمالی با بررسی 2292 نفر که با نمونه­گیری تصادفی از ساکنین شهرها و روستاهای گنبد و کلاله انتخاب شده بودند و انتخاب 1982 نفر به عنوان گروه سالم حد فوقانی مرجع در 95 پرسنتایل برای ALT را IU/L5/37 در مردان و  IU/L 36 در زنان اعلام کرد(34). 

تاثیر سن بر حد فوقانی مرجع

مطالعاتی که به بررسی ارتباط سن و حد فوقانی مرجع آلانین ترانس آمیناز پرداخته اند نتایج یکسانی در این خصوص به دست نیاورده­اند. در مطالعه لکلرک در سال 1999 وجود کورولاسیون مثبت و معنی­داری بین این شاخص و سن بیان شد (001/0>p 25/0=r) (27). در سال 2004 نیز مورانسکا در لهستان با بررسی 862 اهداکننده خون متذکر شد سطح سرمی ALT در گروه مردان با سن رابطه معنی­دار دارد(001/0>p) ولی در گروه زنان این روند مشاهده نمی­شود (35).

 الیناو در سال 2005 با بررسی 335 نفر در بیت المقدس بیان داشت که با افزایش سن سطح سرمی ALT ابتدا افزایش و سپس کاهش می­یابد و در دوره سنی 40 تا 55 سال به حداکثر می­رسد. میانگین سطح سرمی ALT در سنین زیر 40 سال  IU/L 19، در سنین 40 تا 55 سال  IU/L 25، در سنین 56 تا 72 سال  IU/L 22، در سنین 73 تا 82 سال  IU/L 17 و در سنین 83 تا 100 سال IU/L 13  به دست آمد که موید وجود ارتباط معنی­داری بین سن و سطح این آنزیم بود (001/0>p).(36) یک سال بعد نیز در سال 2006  گروسی با بررسی 19601 زن و 24945 مرد 5 تا 85 ساله و مقایسه URL در دهک های سنی بیان داشت که الگوی U معکوس در مردان وجود دارد (مانند مطالعه الیناو) ولی ارتباط سن و URL در زنان پیچیده تر بوده و متمایل به خط صاف است (37).

همچنین در سال 2010 دانگ در کالیفرنیا با بررسی 2364 نفر اعلام داشت سطح سرمی ALT با افزایش سن پس از 60 سال کاهش می یابد و این الگو در هر دو جنس وجود دارد (38).

نتیجه گیری

از آنجا که بیماری­های کبدی و عوامل ایجاد کننده و مرتبط با آن­ها نظیر کبد چرب غیر الکلی، هپاتیت­های ویروسی و دارویی، سندرم متابولیک و بیماری­های قلبی عروقی در زندگی امروزی انسان­ها شیوع قابل توجه و حتی رو به گسترشی دارند و شناخت و درمان این آسیب­ها بر اساس حد فوقانی مرجع آمینوترانسفرازها صورت می­گیرد تعیین حد فوقانی مرجع برای این مارکرها ضروری به نظر می­رسد. با این حال در مطالعات مختلف نتایج متفاوتی ذکر شده است (دامنه 15 واحد در گروه زنان و 23 واحد در گروه مردان)، و این مسئله لزوم انجام مطالعات بومی در نژادهای مختلف و بر پایه جمعیت­ها را بیان می­کند که قابل تعمیم به کل مردم آن جامعه باشد. از طرف دیگر تصمیم­گیری درباره تفکیک حد فوقانی مرجع بر اساس سن و شاخص توده بدنی مسئله­ای چالش برانگیز میان انتخاب فواید و پرهیز از هزینه­های غیر ضروری است و نیاز به مطالعات بیشتری در این خصوص دارد.

علی رغم اینکه در ایران با توجه به سبک زندگی مردم شیوع سندرم متابولیک و بیماری­های قلبی عروقی سیری صعودی دارد ولی تاکنون مطالعه ای بر روی محدوده مرجع آمینوترانسفرازها که قابلیت تعمیم به سطح جامعه را داشته باشد انجام نشده است (39-40). مطالعه­های محمدنژاد و خدمت بر روی اهداکنندگان خون انجام گرفته و در مطالعه جمالی نیز با وجود اینکه جمع آوری نمونه­ها سیستماتیک انجام شده ولی در تعریف گروه کم خطر، عوامل مخدوشگری نظیر مصرف دخانیات، سابقه ترومای اخیر، مصرف داروهای هپاتوتوکسیک، هیپرلیپیدمی و فشار خون مد نظر قرار نگرفته است. با توجه به موارد مذکور انجام پژوهشی در کشور در مورد محدوده مرجع آمینوترانسفرازها که نمونه­گیری آن از سطح جامعه بوده و تاثیر عوامل مخدوشگر در آن مورد توجه واقع شده باشد ضروری به نظر می رسد.

1- Pratt D, Kaplan M. Evaluation of liver function. In: Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jamson J, Loscalzo J, editor. Harrison’s principles of internal medicine. 18th ed. New York: McGraw Hill; 2012. P. 2527-31.
2- Ghany M, Hoofnagle J. Approach to the patient with liver disease. In: Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jamson J, Loscalzo J, editor. Harrison’s principles of internal medicine. 18th ed. New York: McGraw Hill; 2012. P. 2520-6.
3- Pratt D. Liver chemistry and function tests. In: Sleisenger MH, Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, editor. Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease. 9th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2010. P. 1227-33.
4- Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med 2000; 342:1266-71.
5- Kim BK, Han KH, Ahn SH. Normal range of alanine aminotransferase levels for Asian population. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26:219-20.
6- Prati D, Taioli E, Zanella A, Della Torre E, Butelli S, Del Vecchio E, et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med 2002; 137:1-10.
7- Kang HS, Um SH, Seo YS, An H, Lee KG, Hyun JJ, et al. Healthy range for serum ALT and the clinical significance of "unhealthy" normal ALT levels in the Korean population. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26:292-9.
8- Lee JK, Shim JH, Lee HC, Lee SH, Kim KM, Lim YS, et al. Estimation of the healthy upper limits for serum alanine aminotransferase in Asian populations with normal liver histology. Hepatology 2010; 51:1577-83.
9- Ruhl CE, Everhart JE. Upper limits of normal for alanine aminotransferase activity in the United States population. Hepatology 2012; 55:447-54.
10- Dienstag J. Chronic hepatitis. In: Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jamson J, Loscalzo J, editors. Harrison’s principles of internal medicine. 18th ed. New York: McGraw Hill; 2012. P. 2567-88.
11- Perillo R. Hepatitis B and D. In: Feldman M, Friedman L, Brandt L, editors. Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease. 9th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2010. P. 1287-312.
12- Senior JR. Healthy ranges for alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med 2003; 138:156-7.
13-Wang CC, Kao JH. Alanine aminotransferase, metabolic syndrome, and cardiovascular disease: a missing link? Am J Gastroenterol 2010; 105:224-5.

14- Schindhelm RK. Serum alanine aminotransferase, metabolic syndrome, and cardiovascular disease in an Australian population. Am J Gastroenterol 2009; 104:2857-8.
15- Goessling W, Massaro JM, Vasan RS, D'Agostino RB Sr, Ellison RC, Fox CS. Aminotransferase levels and 20-year risk of metabolic syndrome, diabetes, and cardiovascular disease. Gastroenterology 2008; 135:1935-44.
16- Park HS, Han JH, Choi KM, Kim SM. Relation between elevated serum alanine aminotransferase and metabolic syndrome in Korean adolescents. Am J Clin Nutr 2005; 82:1046-51.
17- Azimi-Nezhad M, Herbeth B, Siest G, Dadé S, Ndiaye NC, Esmaily H, et al. High prevalence of metabolic syndrome in Iran in comparison with France: what are the components that explain this? Metab Syndr Relat Disord 2012; 10:181-8.
18- Mirhosseini NZ, Shahar S, Ghayour-Mobarhan M, Parizadeh MR, Yusoff NA, Shakeri MT. Body fat distribution and its association with cardiovascular risk factors in adolescent Iranian girls. Iran J Pediatr 2012; 22:197-204. 19- Arancibia G, García H, Jaime F, Bancalari R, Harris PR. Association of metabolic syndrome markers with abnormal alanine aminotransferase levels in healthy children. Rev Med Chil 2012; 140:896-901.
20- Wu XY, Hu CL, Wan YH, Su PY, Xing C, Qi XY, et al. Higher waist-to-height ratio and waist circumference are predictive of metabolic syndrome and elevated serum alanine aminotransferase in adolescents and young adults in mainland China. Public Health 2012; 126:135-42.
21- Calcaterra V, Muratori T, Klersy C, Albertini R, Caramagna C, Brizzi V, et al. Early-onset metabolic syndrome in prepubertal obese children and the possible role of alanine aminotransferase as marker of metabolic syndrome. Ann Nutr Metab 2011; 58:307-14.
22- Karmen A, Wroblewski F, Ladue JS. Transaminase activity in human blood. J Clin Invest 1955; 34:126-31.
23- Park SH, Heo NY, Kim CH, Suk KT, Kim DJ, Lee HY. Upper reference limits for aminotransferase activities and the prevalence of elevated aminotransferase activities in a Korean population. J Clin Gastroenterol 2013; 47:76-82.
24- Kaplan MM. Alanine aminotransferase levels: what's normal? Ann Intern Med 2002; 137:49-51.
25- Park SH, Park HY, Kang JW, Park JS, Shin KJ, Lee JG, et al. Refinement of reference limits for alanine aminotransferase in the Korean elderly population. Clin Biochem 2013; 46:282-4.
26- Piton A, Poynard T, Imbert-Bismut F, Khalil L, Delattre J, Pelissier E, et al. Factors associated with serum alanine transaminase activity in healthy subjects: consequences for the definition of normal values, for selection of blood donors, and for patients with chronic hepatitis C. MULTIVIRC Group. Hepatology 1998; 27:1213-9.

aminotransferase (ALT) level in healthy blood donors. Acta Gastroenterol Belg 1999; 62:16-20.
28- Kim HC, Nam CM, Jee SH, Han KH, Oh DK, Suh I. Normal serum aminotransferase concentration and risk of mortality from liver diseases: prospective cohort study. BMJ 2004; 328:983.
29- Neuschwander-Tetri BA, Unalp A, Creer MH; Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Influence of local reference populations on upper limits of normal for serum alanine aminotransferase levels. Arch Intern Med 2008; 168:663-6.
30- Völzke H, Alte D, Ittermann T, Schmidt CO, Rettig R, Mayerle J, et al. Subjects with sonographical hepatic steatosis should be excluded from studies to establish upper reference levels of serum transaminases. Liver Int 2011; 31:985-93.
31- Park HN, Sinn DH, Gwak GY, Kim JE, Rhee SY, Eo SJ, et al. Upper normal threshold of serum alanine aminotransferase in identifying individuals at risk for chronic liver disease. Liver Int 2012; 32:937-44.
32- Mohamadnejad M, Pourshams A, Malekzadeh R, Mohamadkhani A, Rajabiani A, Asgari AA, et al. Healthy ranges of serum alanine aminotransferase levels in Iranian blood donors. World J Gastroenterol 2003; 9:2322-4.
33- Khedmat H, Fallahian F, Abolghasemi H, Hajibeigi B, Attarchi Z, Alaeddini F, et al. Serum gamma-glutamyltransferase, alanine aminotransferase, and aspartate aminotransferase activity in Iranian healthy blood donor men. World J Gastroenterol 2007; 13:889-94.
34- Jamali R, Pourshams A, Amini S, Deyhim MR, Rezvan H, Malekzadeh R. The upper normal limit of serum alanine aminotransferase in Golestan Province, northeast Iran. Arch Iran Med 2008; 11:602-7.
35- Morańska I, Jurczyk K, Kłosińska E, Wiśniewski K, Karpińska E, Wawrzynowicz-Syczewska M, et al. Relationship of serum alanine aminotransferase (ALT) to body weight, age and sex in blood donors population. Wiad Lek 2004; 57:427-30.
36- Elinav E, Ben-Dov IZ, Ackerman E, Kiderman A, Glikberg F, Shapira Y, et al. Correlation between serum alanine aminotransferase activity and age: an inverted U curve pattern. Am J Gastroenterol 2005; 100:2201-4.
37- Grossi E, Colombo R, Cavuto S, Franzini C. Age and gender relationships of serum alanine aminotransferase values in healthy subjects. Am J Gastroenterol 2006; 101:1675-6.
38- Dong MH, Bettencourt R, Barrett-Connor E, Loomba R. Alanine aminotransferase decreases with age: the Rancho Bernardo Study. PLoS One 2010; 5:e14254.

39- Nematy M, Sakhdari A, Ahmadi-Moghaddam P, Aliabadi M, Kimiagar M, Ilaty AA, et al. Prevalence of obesity and its association with socioeconomic factors in elderly Iranians from Razavi-Khorasan province. Sci World J 2009; 9:1286-93.
40- Nezhad MA, Ghayour-Mobarhan M, Parizadeh SM, Safarian M, Esmaeili H, Khodaei GH, et al. Metabolic syndrome: its prevalence and relationship to socio-economic parameters in an Iranian population. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008; 18:e11-2.