مروری بر مقاومت آنتی بیوتیکی هلیکوباکتر پیلوری در ایران و جهان

نوع مقاله: مقاله مروری

نویسندگان

1 مرکز تحقیقات مقاومتهای میکروبی، پژوهشکده بوعلی، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، ایران

2 گروه میکروب شناسی و ویروس شناسی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، ایران

3 مرکز تحقیقات گوارش، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران

4 کارشناس ارشد ژنتیک،دانشگاه علوم پزشکی مشهد،مشهد،ایران

چکیده

مقدمه
 هلیکوباکتر پیلوری تقریبا 50% افراد را در سرتاسر دنیا آلوده کرده است. میزان بروز سالانه ی عفونت هلیکوباکتر پیلوری در کشورهای در حال توسعه و توسعه یافته به ترتیب 15-4% و 5/0%می­باشد که میزان قابل توجهی محسوب می شود. هدف از این مطالعه، مروری بر مقاومت آنتی بیوتیکی در ایران و سایر نقاط جهان می­باشد.
روش کار
با استفاده از پایگاه­های اطلاعاتی Scopus, Pubmed، (SID),ISI , ،Embase وGoogle scholar جستجوی کامل جهت دستیابی مقالات مختلف برای این مطالعات انجام شد. در این مطالعه تعدادی از مقالات انجام شده در ایران(20 عدد)، آسیا (8 عدد)، آفریقا (3 عدد)، آمریکا (2 عدد) و اروپا (17 عدد) انتخاب گردید. مقالات از بازه­ی زمانی 1994 تا 2014 انتخاب شدند.
نتایج
در مطالعاتی که در ایران صورت گرفته، مقاومت به مترونیدازول بسیار بالا بوده است(4/57 %)  که با نتایج حاصله از دیگر کشورهای آسیایی تقریبا هم­خوانی دارد (6/46 %) اما متوسط مقاومت در ایران نسبت به کشورهای آفریقایی(55/97 %) پائین­تر است. متوسط میزان مقاومت به سیپروفلوکساسین در ایران با توجه به مطالعات اندکی که صورت گرفته(5/18 %) می­باشد. در  مطالعاتی که در اروپا و به طور دقیق­تر در مطالعه­ای که در فرانسه انجام شده است(2/13 %)و در ایتالیا(47/39 %) گزارش شده است. 

کلیدواژه‌ها


عنوان مقاله [English]

Review of antibiotic resistance of Helicobacter pylori in Iran and the world

نویسندگان [English]

  • Samaneh Bakhshi 1
  • Kiarash Ghazvini 2
  • Ali Beheshti 3
  • Mitra Ahadi 3
  • Maryam Sheykhi 4
1 Antimicrobial Resistance Research Centre, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran
2 Department of Microbiology and virology, School of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran
3 department of gastroenterology and hepatology adults
چکیده [English]

Introduction:Helicobacter pylori has infected almost half of people around the world . The annual incidence of helicobacter pylori infection is 4-15% and 0.5% in developing and developed countriesrespectively. The aim of this study was to review antibiotic resistance of this organism in Iran and other parts of the world.
Method: In this study Pubmed, (SID),ISI, Embase, Google scholar and Scopus databases were searched. In this study 20 Iranian, 8 Asian, 3African, 2 American and 17 European articles have been selected and reviewed. Studies had been selected in the period 1994 -2014.
Results:Iranian studies reported very high resistance against metronidazole (57. 4%), which is roughly consistent with the results of other Asian countries (46. 6%). The average resistance was lower in Iranian in comparison with African countries (97. 55%). The mean ciprofloxacin resistance was 18% in Iran; it was 13. 2% in France and 39. 47% in Italy.
Discussion:The average antibiotic resistance is higher in Iran than developed countries . According to the available statistics various antibiotic resistance tests are necessary for better treatment strategy selection. 

کلیدواژه‌ها [English]

  • Helicobacter pylori
  • Antibiotic resistance
  • Iran

مقدمه


هلیکوباکتر پیلوری یک باکتری گرم منفی، خمیده، بدون اسپورو فلاژله است. هلیکوباکتر پیلوری عمدتا در آنتروم معده انسان یافت می­شود که این نفوذپذیری از طریق فلاژله می­باشد که امکان تحرک باکتری را فراهم می­کند(1). دمای بهینه رشد آن 37-35 درجه سانتیگراد می­باشد و جهت رشد بهتر به 5% اکسیژن، 10% دی اکسید کربن و 85%نیتروژن نیاز دارد. این باکتری تقریبا 50% افراد را در سرتاسر دنیا آلوده کرده است(2). به طوری­که طبق آمار، میزان بروز سالانه­ی عفونت هلیکوباکتر پیلوری در کشورهای در حال توسعه و توسعه یافته به ترتیب 15-4%و 0. 5% می­باشد که میزان قابل توجهی محسوب می­­شود(3). تقریبا 20-10% افراد هرگز با هلیکوباکتر پیلوری آلوده نمی­شوند(4).

از جمله عوامل کاهش شیوع عفونت هلیکوباکتر پیلوری در کشورهای توسعه یافته می­­توان به بالارفتن سطح زندگی از لحاظ اجتماعی –اقتصادی و همچنین ارتقای بهداشت فردی –اجتماعی اشاره کرد. احتمالا پایداری این عفونت، تحت تاثیر فاکتورهایی چون گروه­های خونی ABO، آنتی ژن گروه خونی لوئیس و تفاوت در حساسیت به سویه­های خاصی از این باکتری می­­باشد(5).

در مورد اهمیت بررسی و پیگیری این عفونت جهانی همین بس که در بروز بسیاری از اختلالات معدی-مری شایع از جمله گاستریت، زخم دئودنوم، اولسر پپتیک، آدنوکارسینوماو لنفومای معده دخیل می­­باشد(6). از این رو درمان عفونت هلیکوباکترپیلوری اهمیت فراوان دارد.

در درمان این پاتوژن مهم گوارشی، از آنتی بیوتیک­های معمولی همچون مترونیدازول، آموکسی سیلین، کلاریترومایسین، تتراسیکلین، فورازولیدون، سیپروفلوکساسین و ریفامایسین استفاده می­­شود که به صورت ترکیب با داروهای مهار کننده پمپ پروتون و نمک­های بیسموت می­­باشد(7-9). البته در برخی موارد، با مقاومت آنتی بیوتیکی این باکتری مواجه می­شویم در نتیجه با توجه به مقاومت بالایی که این باکتری به آنتی بیوتیک­های معمول مورد استفاده جهت درمان دارد، برآنیم تا با جمع­آوری اطلاعات مربوط به مطالعات ارزشمندی که طی سال­های اخیر صورت گرفته در جهت انتخاب آنتی بیوتیک مناسب جهت درمان عفونت هلیکوباکتر پیلوری گامی موثر برداریم. همچنین در این مطالعه مقایسه­ای بین مقادیر مقاومت آنتی بیوتیکی در ایران و سایر نقاط جهان نیز انجام خواهد شد.

روش کار

با استفاده از پایگاه­های اطلاعاتی Scopus, Pubmed, (SID),ISI , Embase ,Google scholar و SIDجستجوی جهت دستیابی به این مطالعات انجام شد. در این مطالعه با ارزیابی عناوین مقالات و خلاصه مقالات و در انتها متن کامل مقالات مطالعاتی که از نظر موضوع، کیفیت و روش کار مناسب بودند انتخاب شدند. در این مطالعه از مقالات ایرانی(20 عدد)، آسیایی (8 عدد)، آفریقایی ( 3 عدد)، آمریکایی (2 عدد) و اروپایی (17 عدد) انتخاب و مورد استفاده قرار گرفت. مطالعات از بازه­ی زمانی 1994 تا 2014 انتخاب شدند. در این مطالعه از نرم افزار SPSS (نسخه16)برای تحلیل آماری داده­ها و از آزمون آماری Pearson chi-square test برای تعیین معنی­داری استفاده شد.

نتایج

یافته­ها در جداول 1 و 2 خلاصه گردیده است.

بحث

 

عفونت هلیکوباکتر پیلوری معمولا با چندین روش شناسایی می­شود که از آن جمله می­توان کشت، تست اوره آز سریع و هیستولوژی را نام برد (52). در اکثر مطالعات کشت هلیکوباکترپیلوری با استفاده از محیط کشت کلمبیا آگار غنی شده با 10% خون اسب و انتخابی شده با آنتی بیوتیک­های ونکومایسین، تری متوپریم، سفزولودین، آمفوتریسین Bدر شرایط میکروائروفیل و در دمای 37 درجه­ی سانتیگراد به مدت 3 تا 5 روز صورت گرفته است و بعد از رشد و تایید هلیکوباکترپیلوری توسط بررسی مورفولوژی، تست­های کاتالاز، اکسیداز و اوره آز تست­های آنتی بیوگرام به یکی از سه روش دیسک دیفیوژن، Etest بر روی محیط مولرهینتون آگار حاوی 10% خون اسب و یا به روش آگار دایلوشن که بر طبق استانداردهای CLSI معتبر شناخته شده است، صورت گرفته بود. و همانگونه که در جداول(1-2) ملاحظه می­شود روش تعیین حساسیت آنتی بیوتیکی Etest پرکاربردترین روش برای ارزیابی آنتی بیوگرام این باکتری بوده است.

شیوع مقاومت هلیکوباکتر پیلوریبه مترونیدازول

اولین آنتی بیوتیکی که در خط اول درمان هلیکوباکتر پیلوری مورد استفاده قرار می­گیرد، مترونیدازول می­­باشد که به علت استفاده­ی بیش از حد این دارو در عفونت­های هلیکوباکتر پیلوری وسایر عفونت­ها، مثل عفونت­های انگلی، باعث ظهور ایزوله­هایی با مقاومت بالا به این آنتی بیوتیک شده است (8). در مطالعه حاضر متوسط مقاومت به مترونیدازول در ایران از سال 1997 تا 2011 حدود 4/57% می­ب­اشد که بالاترین میزان مقاومت مربوط به تهران با 82% و پایین­ترین میزان مقاومت مربوط به کرمانشاه با 34%مقاومت گزارش شده است (جدول1). میانگین مقاومت به مترونیدازول در آسیا6/46%، آفریقا 55/97%آمریکا 3/3% و در اروپا 9/34%می­­باشد (جدول 2).

شیوع مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به تتراسیکلین

درصد متوسط مقاومت به تتراسیکلین با توجه به مطالعات صورت گرفته در ایران 5/11%است. مشابه دیگر آنتی بیوتیک­های مورد استفاده در درمان عفونت­های هلیکوباکتر پیلوری، مقاومت به تتراسیکلین نیز روبه افزایش است. با توجه به مطالعات انجام گرفته بیشترین مقادیر مقاومت مربوط به تهران با 1/38% و کمترین میزان مقاومت هم در مطالعه­ی دیگری که در تهران صورت گرفته دیده شد که صفر گزارش شده است (جدول1). میزان مقاومت به تتراسیکلین در اروپا 5/0%آفریقا 3/65% و آسیا 9/13% گزارش شده است (جدول2).

شیوع مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به کلاریترومایسین

با توجه به این امر که وسعت استفاده از کلاریترومایسین در درمان بیماری­ها کم می­باشد ولی با این وجود در مطالعات صورت گرفته مقادیر بالایی از مقاومت به کلاریترومایسین گزارش می­شود. یکی از علل مقاومت به کلاریترومایسین را می­­توان مصرف ماکرولیدها ذکر کرد. مقاومت در بچه­ها بیشتر می­باشد که به دلیل تجویز ماکرولیدها جهت درمان بیماری­های تنفسی می­باشد(9). با توجه به اینکه متوسط مقاومت به کلاریترومایسین 17% می­باشد، در این مطالعه بالاترین مقدار مقاومت در ساری 2/45% و پایین­ترین مقدار در تهران 7/3% گزارش شده است (جدول1). مقادیر مقاومت در اروپا 1/25% در آسیا 24%، در آمریکا 2/7%ودر آفریقا 8/50% می­باشد (جدول2).

شیوع مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به آموکسی سیلین

در اکثر مطالعات صورت گرفته مقاومت به آموکسی سیلین خیلی کم و یا صفر گزارش شده است. بالاترین و پایین­ترین میزان مقاومت به آموکسی سیلین در ایران در تبریز 6/28% و در تهران 6/1%(متوسط مقاومت 9/12%) ذکر شده است (جدول1). در اروپا 3/0 %، آفریقا 83%، آسیا 3/16% و در آمریکا 9/1%می­باشد (جدول2). با توجه به این که ایران یک کشور آسیایی است، فراوانی مقاومت با دیگر کشورهای آسیایی مشابه می­باشد.

شیوع مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به سیپروفلوکساسین

مقاومت باکتریایی به سیپروفلوکساسین در ایران و حتی در سایر نقاط دنیا کمتر بررسی شده است. باتوجه به مطالعات صورت گرفته در ایران بالاترین و پایین­ترین مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به سیپروفلوکساسین در کرمانشاه 42% و تهران 0% گزارش شده است. متوسط مقاومت به سیپروفلوکساسین در ایران 5/18% می­­باشد (جدول1). میزان مقاومت به سیپروفلوکساسین در آمریکا 5. 5% و در اروپا میزان مقاومت 5/17% می­­باشد (جدول2).

شیوع مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به ریفامایسین

در مطالعات اندکی که از مقاومت هلیکوباکتر پیلوری به ریفامایسین در دسترس است، مقاومت به ریفامایسین در کرمانشاه صفر و در تبریز 6/28%گزارش شده است (جدول1). در اروپا نیز مطالعات اندکی از بررسی مقاومت به ریفامایسین صورت گرفته به طوری­که در مطالعه­ای که دراسرائیل انجام شده میزان مقاومت 7/11%بیان شده است. دربین کشورهای آسیایی نیز مطالعه ای که در چین انجام شده است میزان مقاومت را 2/14% ذکر کرده است (جدول2).

در جمع­بندی در مطالعاتی که در ایران صورت گرفته، مقاومت به مترونیدازول بسیار بالا بوده است(4/57 %) که با نتایج حاصله از دیگر کشورهای آسیایی تقریبا هم­خوانی دارد(6/46 %) و این هم­خوانی به دلیل توزیع منطقه­ای عفونت می­­باشد، اما متوسط مقاومت در ایران نسبت به کشورهای آفریقایی(55/97 %) پائین­تر است. در مقایسه­ی متوسط مقاومت به مترونیدازول در ایران نسبت به کشورهای توسعه یافته در قاره ی اروپا و آمریکا به ترتیب(9/34 % و3/3 %) از مقاومت بالایی برخورداریم که لزوم نگرش در استفاده از این آنتی بیوتیک را به عنوان داروی خط اول درمان عفونت هلیکوباکترپیلوری طلب می­­کند(53). در این مطالعه میزان مقاومت به کلاریترومایسین در ایران 17% به دست آمد که با توجه به نتایج به­دست آمده از دیگر کشورهای آسیایی پائین­تر می­­باشد(24%). در مقایسه مقاومت در ایران با کشورهای اروپایی(1/25 %) نیز ایران از مقاومت نسبتا پائینی به کلاریترومایسین برخودار است، که البته این آمارها با توجه به مطالعات اندکی که صورت گرفته، جای بحث دارد. اساسا میزان مقاومت به کلاریترومایسین با توجه به میزان مصرف این آنتی بیوتیک در رژیم­های درمانی بیماران در هر منطقه متفاوت می­باشد(9). در قیاس میزان مقاومت در ایران با کشورهای آمریکایی که2/7% می­باشد میزان مقاومت بدست آمده در ایران به طور چشمگیری بالاست. اما در مقایسه ایران با کشورهای آفریقایی که میزان مقاومت8/50% می­باشد، پائین­تر است. کلاریترومایسین از آنتی بیوتیک های ماکرولید می­باشد که در گذشته در ایران تولید نمی­شد، اما در حال حاضر به علت تولید این دارو در کشور و در دسترس بودن آن، استفاده از آن در درمان بیماری­های گوارشی وسعت یافته است که این قضیه باعث بروز سویه­های مقاوم شده است(11). در این مطالعه میزان مقاومت به تتراسیکلین در ایران 5/11% بدست آمد که با نتایج حاصله از دیگر کشورهای آسیایی که 9/13% می­باشد تقریبا هم­خوانی دارد،اما در قیاس با متوسط مقاومت در اروپا که 5/0% می­باشد، میزان بالایی ست. در مقایسه میزان مقاومت در ایران با آفریقا میزان مقاومت در ایران پائین­تر می­باشد. متوسط میزان مقاومت به سیپروفلوکساسین در ایران با توجه به مطالعات اندکی که صورت گرفته، 5/18% می­باشد . در قیاس با مطالعات در اروپا و به طور دقیق­تر در مطالعه­ای در فرانسه که 2/13% و ایتالیا که 47/39% گزارش شده است(37، 51). مقادیر مقاومت به آموکسی سیلین در ایران 9/12% می­باشد، با توجه به اینکه در اکثر مطالعات مقاومت­ها صفر و یا خیلی ناچیز گزارش شده است، میزان مقاومت در ایران در مقایسه با متوسط مقاومت در آسیا که 3/16% می­باشد، پائین­تر است، اما در مقایسه با کشورهای توسعه یافته در اروپا(3/0 %)و آمریکا (9/1 %) مقادیر به طور چشمگیری بالاست. اما مقاومت در ایران در قیاس با آفریقا بسیار پائین­تر است. مطالعه مقاومت به ریفامایسین انگشت شمار می­باشد که از آن جمله می­توان به مطالعه­ای در تبریز اشاره کرد که 6/28% و در کرمانشاه که صفر درصد گزارش شده است که این تفاوت در میزان مقاومت را می­توان به تفاوت در روش­های مورد استفاده برای آنتی بیوگرام دانست(22، 54). با توجه به مطالعات اندک در جهان مقایسه جهت مقدیر مقاومت به ریفامایسین امکان پذیر نیست.

بیماران درگیر با عفونت هلیکوباکتر پیلوری در بیشتر موارد با آنتی بیوتیک درمان می­شوند اما در برخی موارد درمان با شکست مواجه می شود، در این هنگام بهتر است از تست­های حساسیت آنتی بیوتیکی جهت انتخاب آنتی بیوتیک مناسب بهره گرفت.

با توجه به اینکه درمان با سیپروفلوکساسین، ریفامایسین،موکسی فلوکساسین، فورازولیدون نتایج خوبی را در برداشت اما در مطالعات جدید مقادیر بالایی از مقاومت به این آنتی بوتیک­های خط دوم و سوم درمان دیده می­شود به طوریکه در مطالعه­ای که در کرمانشاه صورت گرفته میزان مقاومت به سیپروفلوکساسین 42 % گزارش شده است(22). همچنین مقاومت به ریفامایسین در مطالعه ای در تبریز 6/28% گزارش شد(54).

عفونت هلیکوباکتر پیلوری، عفونت بسیار شایع درسراسر جهان با واریانت­های جغرافیایی قوی می­باشد که شیوع مقاومت آنتی بیوتیکی به این باکتری، به سرعت در حال افزایش است. نتایج متفاوت در تعیین حساسیت آنتی بیوتیکی هلیکوباکترپیلوری در تحقیقات مختلف مشاهده می­شود که این امر می­تواند مربوط به عوامل مختلفی همانند انتخاب نامناسب آنتی بیوتیک، مصرف بی­رویه­ی آنتی بیوتیک، عدم دقت در مدت زمان لازم برای درمان، عدم توانایی هر آزمایشگاه در کشت این باکتری و به دنبال آن انجام تست آنتی بیوگرام برای آن و از همه مهم­تر عدم رعایت شرایط استاندارد به خصوص در مراحل مختلف تست آنتی بیوگرام می­باشد. در تحقیقات صورت گرفته سطح نسبتا بالایی از مقاومت به مترونیدازول و کلاریترومایسین دیده می­شود. مترونیدازول و کلاریترومایسین از جمله آنتی بیوتیک­های شناخته شده در درمان هلیکوباکترپیلوری می­باشد که به دلیل افزایش میزان بروز مقاومت نسبت به آن در ایران (94/5 %-6/72) و در سایر کشورها(2/26 %-100) ،استفاده از آن­ها محدودتر گشته است. مقاومت به آموکسی سیلین در ایران (35-0%) و در سایر کشورها (100-0%) بسیار پایین می­باشد که با توجه به مصرف گسترده­ی این آنتی بیوتیک در کشور ما توجیهی برای حساسیت بالا به آن وجود ندارد. با توجه به مقاومت به نسبت پایین به آموکسی سیلین و در دسترس بودن و قیمت پایین آن می­توان به عنوان یکی از داروهای ترکیبی مناسب جهت ریشه کنی هلیکوباکترپیلوری استفاده کرد. این مقاومت به خصوص در کشورهایی چون ژاپن، کره و چین بسیار مشهود است که دراین بین، سویه­های مقاوم به آنتی بیوتیک در حال افزایش است. در واقع، بیشتر کشورها، از خط آستانه 20-15% ی مقاومت به آنتی بیوتیک­ها در طول بیست سال گذشته عبور کرده­اند. در طول این دوره افزایش مقاومت آنتی بیوتیکی، میزان ریشه­کنی، با کمک درمان به کمتر از 90-80% تقلیل یافته است و نرخ درمان ناموفق به 29% در آمریکا تا 40% در اروپای غربی و ژاپن رسیده است. درمان ناموفق دلایل زیادی دارد و نیاز به تحقیق بیشتری دارد اما احتمالا وابسته به مقاومت آنتی بیوتیک­ها می­باشد. در مجموع میزان عفونت مجدد، نامشخص است و ممکن است در سنجش ناموفق بودن درمان تاثیر داشته باشد. در واقع، بیمارانی که در درمان خط اول با شکست مواجهه شده­اند، نشان داده شده است که مقاومت ثانویه به آنتی بیوتیک­های توصیه شده، در آن­ها توسعه یافته است که بیشتر به علت ایجاد سویه­های هلیکوباکتر پیلوری مقاوم به آنتی بیوتیک­ها می­باشد. از نظر تئوری، استفاده گسترده از آنتی بیوتیک­ها توسط عموم مردم، ممکن است به گسترش و افزایش شیوع مقاومت انتی بیوتیکی سویه­های این باکتری کمک فراوانی کند. در سطح جهانی، مصرف آنتی بیوتیک، 36% از سال­های 2010-2000 در کشورهای توسعه یافته، افزایش یافته است. شاید مهم­ترین مسئله مربوط به، افزایش مصرف آنتی بیوتیک­های وسیع الطیف می باشد(55).

در مقایسه ایران با سایر کشورهای آسیایی مقاومت به تتراسیکلین،آموکسی سیلین کمتر می­باشد اما مقاومت به مترونیدازول، کلاریترومایسین،ریفامایسین به طور چشمگیری بالاتر می­باشد. این امر جایگزینی داروهای جدید را طلب می­کند.

در نهایت طبق مطالعات انجام گرفته در ایران مقاومت این باکتری به آنتی بیوتیک­های مورد استفاده 70-60% گزارش شده که در مقایسه با میزان مقاومت در دنیا که بین 50-3%، میزان نسبتا بالایی به حساب می­آید. با توجه به آمارهای گوناگونی که از مقاومت­های آنتی بیوتیکی در دسترس می­باشد لزوم انجام تست­های آنتی بیوتیکی جهت درمان بهتر بیماران دیده می­شود. 

1. Mitchell HM. The epidemiology of Helicobacter pylori. Curr Top Microbiol Immunol 1999; 241:11-30.
2. Lambert JR, Lin SK, Sievert W, Nicholson L, Schembri M, Guest C. High prevalence of Helicobacter pylori antibodies in an institutionalized population: evidence for person-to-person transmission. Am J Gastroenterol 1995; 90:2167-71.
3. Gold BD, Colletti RB, Abbott M, Czinn SJ, Elitsur Y, Hassall E, et al. Helicobacter pylori infection in children: recommendations for diagnosis and treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 31:490-7.
4. Fallone CA, Bitton A. Is IBD caused by a Helicobacter pylori infection? Inflamm Bowel Dis 2008; 14:S37-8.
5. Moriai T, Hirahara N. Clinical course of acute gastric mucosal lesions caused by acute infection with Helicobacter pylori. N Engl J Med 1999; 341:456-7.
6. Picoli SU, Mazzoleni LE, Fernandez H, De Bona LR, Neuhauss E, Longo L, et al. Resistance to amoxicillin, clarithromycin and ciprofloxacin of Helicobacter pylori isolated from Southern Brazil patients. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2014; 56:197-200.
7. Shokrzadeh L, Jafari F, Dabiri H, Baghaei K, Zojaji H, Alizadeh AH, et al. Antibiotic susceptibility profile of Helicobacter pylori isolated from the dyspepsia patients in Tehran, Iran. Saudi J Gastroenterol 2011; 17:261-4.
8. Khademi F, Faghri J, Poursina F, Esfahani BN, Moghim S, Fazeli H, et al. Resistance pattern of Helicobacter pylori strains to clarithromycin, metronidazole, and amoxicillin in Isfahan, Iran. J Res Med Sci 2013; 18:1056-60.
9. Mégraud F. Antibiotic resistance in Helicobacter pylori infection. Br Med Bull 1998; 54:207-16.
10. Falsafi T, Mobasheri F, Nariman F, Najafi M. Susceptibilities to different antibiotics of Helicobacter pylori strains isolated from patients at the pediatric medical center of Tehran, Iran. J Clin Microbiol 2004; 42:387-9.
11. Mohammadi M, Doroud D, Mohajerani N, Massarrat S. Helicobacter pylori antibiotic resistance in Iran. World J Gastroenterol 2005; 11:6009.
12. Siavashi F, Safari F, Doratotaj D, Khatami GR, Falahi GH, Mirnaseri MM. Antimicrobial resistance of Helicobacter pylori isolates from Iranian adults and children. Arch Iran Med 2006; 9:308-14.
13. Tomatari FH, Mobarez AM, Amini M, Hosseini D, Abadi AT. Helicobacter pylori resistance to metronidazole and clarithromycin in dyspeptic patients in Iran. Iran Red Crescent Med J 2010; 12:409.

14. Khashei R, Shojaei H, Adibi P, Shavakhi A, Aslani MM, Daei Naser A. Genetic diversity and drug resistance of Helicobacter pylori strains in Isfahan, Iran. Iran J Basic Med Sci 2008; 11:174-82.
15. Mirzaei N, Poursina F, Faghri J, Talebi M, Khataminezhad MR, Hasanzadeh A, et al. Prevalence of resistance of Helicobacter pylori strains to selected antibiotics in Isfahan, Iran. Jundishapur J Microbiol 2013; 6:5.
16. Kohanteb J, Bazargani A, Saberi-Firoozi M, Mobasser A. Antimicrobial susceptibility testing of Helicobacter pylori to selected agents by agar dilution method in Shiraz-Iran. Indian J Med Microbiol 2007; 25:374-7.
17. Farshad S, Alborzi A, Japoni A, Ranjbar R, Hosseini Asl K, Badiee P, et al. Antimicrobial susceptibility of Helicobacter pylori strains isolated from patients in Shiraz, Southern Iran. World J Gastroenterol 2010; 16:5746-51.
18. Abadi AT, Taghvaei T, Mobarez AM, Carpenter BM, Merrell DS. Frequency of antibiotic resistance in Helicobacter pylori strains isolated from the northern population of Iran. J Microbiol 2011; 49:987-93.
19. Majlesi A, Sayedin Khorasani M, Aslani MM, Alikhani MY. Antibiotic susceptibility of Helicobacter pylori clinical isolates in Hamadan, West of Iran. Int J Enteric Pathog 2013; 1:8-11.
20. Abdollahi H, Savari M, Zahedi MJ, Moghadam SD, Hayatbakhsh Abasi M. Detection of A2142C, A2142G, and A2143G mutations in 23s rRNA gene conferring resistance to clarithromycin among Helicobacter pylori isolates in Kerman, Iran. Iran J Med Sci 2011; 36:104-10.
21. Milani M, Ghotaslou R, Akhi MT, Nahaei MR, Hasani A, Somi MH, et al. The status of antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in Eastern Azerbaijan, Iran: comparative study according to demographics. J Infect Chemother 2012; 18:848-52.
22. Pajavand H, Alvandi A, Mohajeri P, Bakhtyari S, Bashiri H, Kalali B, et al. High frequency of vacA s1m2 genotypes among helicobacter pylori isolates from patients with gastroduodenal disorders in Kermanshah, Iran. Jundishapur J Microbiol 2015; 8:e25425.
23. Zendedel A, Moradimoghadam F, Almasi V, Zivarifar H. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori in Mashhad, Iran. J Pak Med Assoc 2013; 63:336-9.
24. Kargar M, Baghernejad M, Doosti A. Role of NADPH-insensitive nitroreductase gene to metronidazole resistance of Helicobacter pylori strains. Daru 2010; 18:137-40.
25. Talebi BezminAbadi A, Mohabati Mobarez A, Ajami AA, Rafiee A, Taghwaii T. Evaluation on antibiotic resistance of helicobacter pylori isolated from patients admitted to tooba medical center, Sari. J Mazandaran Univ Med Sci 2009; 19:26-32.
26. Seo JH, Jun JS, Yeom JS, Park JS, Youn HS, Ko GH, et al. Changing pattern of antibiotic resistance of Helicobacter pylori in children during 20 years in Jinju, South Korea. Pediatr Int 2013; 55:332-6.

27. Torres J, Camorlinga-Ponce M, Pérez-Pérez G, Madrazo-De la Garza A, Dehesa M, González-Valencia G, et al. Increasing multidrug resistance in helicobacter pylori strains isolated from children and adults in Mexico. J Clin Microbiol 2001; 39:2677-80.
28. Kim JJ, Reddy R, Lee M, Kim JG, El-Zaatari FA, Osato MS, et al. Analysis of metronidazole, clarithromycin and tetracycline resistance of Helicobacter pylori isolates from Korea. J Antimicrob Chemother 2001; 47:459-61.
29. Kalach N, Bergeret M, Benhamou PH, Dupont C, Raymond J. High levels of resistance to metronidazole and clarithromycin in Helicobacter pylori strains in children. J Clin Microbiol 2001; 39:394-7.
30. Kalach N, Serhal L, Asmar E, Campeotto F, Bergeret M, Dehecq E, et al. Helicobacter pylori primary resistant strains over 11 years in French children. Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 59:217-22.
31. Wu IT, Chuah SK, Lee CH, Liang CM, Lu LS, Kuo YH, et al. Five-year sequential changes in secondary antibiotic resistance of Helicobacter pylori in Taiwan. World J Gastroenterol 2015; 21(37):10669-74.
32. Wolle K, Leodolter A, Malfertheiner P, Koenig W. Antibiotic susceptibilityof Helicobacter pylori in Germany: stable primary resistance from 1995 to 2000. J Med Microbiol 2002; 51:705-9.
33. Loivukene K, Maaroos HI, Kolk H, Kull I, Labotkin K, Mikelsaar M. Prevalence of antibiotic resistance of Helicobacter pylori isolates in Estonia during 1995-2000 in comparison to the consumption of antibiotics used in treatment regimens. Clin Microbiol Infect 2002; 8:598-603.
34. Toracchio S, Marzio L. Primary and secondary antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains isolated in central Italy during the years 1998–2002. Dig Liver Dis 2003; 35:541-5.
35. Elviss NC, Owen RJ, Breathnach A, Palmer C, Shetty N. Helicobacter pylori antibiotic-resistance patterns and risk factors in adult dyspeptic patients from ethnically diverse populations in central and south London during 2000. J Med Microbiol 2005; 54:567-74.
36. Okamura T, Suga T, Nagaya T, Arakura N, Matsumoto T, Nakayama Y, et al. Antimicrobial resistance and characteristics of eradication therapy of helicobacter pylori in Japan: a multi‐generational comparison. Helicobacter 2014; 19:214-20.
37. Raymond J, Lamarque D, Kalach N, Chaussade S, Burucoa C. High level of antimicrobial resistance in French Helicobacter pylori isolates. Helicobacter 2010; 15:21-7.
38. Aboderin OA, Abdu A, Odetoyin BW, Okeke IN, Lawa OO, Ndububa DA, et al. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori from patients in Ile-Ife, South-west, Nigeria. Afr Health Sci 2007; 7:143-7.
39. Smith SI, Oyedeji KS, Arigbabu AO, Atimomo C, Coker AO. High amoxycillin resistance in Helicobacter pylori isolated from gastritis and peptic ulcer patients in western Nigeria. J Gastroenterol 2001; 36:67-8.

40. An B, Moon BS, Kim H, Lim HC, Lee YC, Lee G, et al. Antibiotic resistance in Helicobacter pylori strains and its effect on H. pylori eradication rates in a single center in Korea. Ann Lab Med 2013; 33:415-9.
41. O’Connor A, Taneike I, Nami A, Fitzgerald N, Ryan B, Breslin N, et al. Helicobacter pylori resistance rates for levofloxacin, tetracycline and rifabutin among Irish isolates at a reference centre. Irish J Med Sci 2013; 182:693-5.
42. Wuppenhorst N, Draeger S, Stuger HP, Hobmaier B, Vorreiter J, Kist M, et al. Prospective multicentrestudy on antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in Germany. J Antimicrob Chemother 2014; 69:3127-33.
43. Karczewska E, Wojtas-Bonior I, Sito E, Zwolińska-Wcisło M, Budak A. Primary and secondary clarithromycin, metronidazole, amoxicillin and levofloxacin resistance to Helicobacter pylori in southern Poland. Pharmacol Rep 2011; 63:799-807.
44. Macin S, Demir H, Ozen H, Yuce A, Akyon Y. Determination of Helicobacter pylori antibiotic resistance patterns in pediatric gastroenterology patients: the Hacettepe experience. Turk J Pediatr 2015; 57:254-7.
45. Song Z, Zhang J, He L, Chen M, Hou X, Li Z, et al. Prospective multi-region study on primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains isolated from Chinese patients. Dig Liver Dis 2014; 46:1077-81.
46. Caliskan R, Tokman HB, Erzin Y, Saribas S, Yuksel P, Bolek BK, et al. Antimicrobial resistance of Helicobacter pylori strains to five antibiotics, including levofloxacin, in Northwestern Turkey. Rev Soc Bras Med Trop 2015; 48:278-84.
47. Almeida N, Romãozinho JM, Donato MM, Luxo C, Cardoso O, Cipriano M, et al. Helicobacter pylori antimicrobial resistance rates in the central region of Portugal. Clin Microbiol Infect 2014; 20:1127-33.
48. Boyanova L. Prevalence of multidrug-resistant Helicobacter pylori in Bulgaria. J Med Microbiol 2009; 58:930-5.
49. Ontsira Ngoyi EN, Atipo Ibara BI, Moyen R, Ahoui Apendi PC, Ibara JR, Obengui O, et al. Molecular detection of Helicobacter pylori and its antimicrobial resistance in Brazzaville, Congo. Helicobacter 2015; 20:316-20.
50. Georgopoulos SD, Xirouchakis E, Martinez-Gonzales B, Zampeli E, Grivas E, Spiliadi C, et al. Randomized clinical trial comparing ten day concomitant and sequential therapies for Helicobacter pylori eradication in a high clarithromycin resistance area. Eur J Intern Med 2016; 32:84-90.
51. Di Giulio M, Di Campli E, Di Bartolomeo S, Cataldi V, Marzio L, Grossi L, et al. In vitro antimicrobial susceptibility of Helicobacter pylori to nine antibiotics currently used in Central Italy. Scand J Gastroenterol 2016; 51:263-9.
52. Feldman RA, Evans SJ. Accuracy of diagnostic methods used for epidemiological studies of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9:21-31.

53. Khademi F, Faghri J, Poursina F, Esfahani BN, Moghim S, Fazeli H, et al. Resistance pattern of Helicobacter pylori strains to clarithromycin, metronidazole, and amoxicillin in Isfahan, Iran. J Res Med Sci 2013; 18:1056-60.
54. Milani M, Ghotaslou R, Akhi MT, Nahaei MR, Hasani A, Somi MH, et al. The status of antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in Eastern Azerbaijan, Iran: comparative study according to demographics. J Infect Chemother 2012; 18:848-52.
55. Thung I, Aramin H, Vavinskaya V, Gupta S, Park J, Crowe S, et al. Review article: the global emergence of Helicobacter pylori antibiotic resistance. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43:514-33.