اثر دارچین در کنترل قند و چربی خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع دو: یک مطالعه کارآزمایی بالینی دو سو کور

مقدمه:

بیماری دیابت یکی از شایع ترین اختلالات غدد درون ریز می باشد که سالانه بیش از 100 ملیون نفر را مبتلا می کند و هفتمین علت شناخته شده مرگ است (1). تخمین زده شده که میزان دیابت از 171 میلیون در سال 2000 به 366 میلیون در سال 2030 خواهد رسید (2).

دیابت نوع دو بصورت سه ناهنجاری پاتولوژیک اختلال در ترشح انسولین، مقاومت محیطی به انسولین و تولید بیش از حد گلوکز کبدی مشخص می شود (3). عوارض مزمن بیماری دیابت با مقادیر بالای گلوکز خون ارتباط مستقیم دارد (4) .افزایش قند خون موجب اتصال غیرآنزیمی گلوکز به پروتئین ها در داخل و خارج سلول می شود. افرادی که به مدت طولانی بیماری دیابت قندی دارند دچار نارسائی کلیوی، آسیب چشمی، نارسایی دستگاه قلب و عروق و نارسایی سیستم عصبی مرکزی می شوند (5). عوارض غیر قابل برگشت دیابت ناشی از محصولات نهایی گلیکاسیون غیرآنزیمی است که با تغییر در ترکیب بیومولکول ها  زمینه بروز برخی از عوارض نظیر آتروسکلروز، نفروپاتی و رتینوپاتی را فراهم می آورد (6).

با توجه به عوارض متعدد،  این بیماری درمان مناسبی را می طلبد. در حقیقت درمان دیابت  نوع دو یک چالش است (7). درمان های قابل دسترس برای دیابت نوع دو  شامل تغییر سبک زندگی با ورزش، تغذیه، داروهای خوراکی وانسولین می باشند (8). درمان سنتی دیابت با استفاده از برخی گیاهان و یا عصاره های گیاهی در سرتاسرجهان شناخته شده است (9). امروزه توجه خاصی به افزودنی های غذائی مختلف شده است. این ترکیبات از این جهت جالب هستند که دارای منشاء گیاهی بوده و کاربرد وسیعی در رژیم های غذائی گوناگون دارند (10). ازدسته گیاهان دارویی که به نظر می رسد در درمان و کنترل دیابت نقش مهمی داشته باشد، دارچین را می توان نام برد. در سال 1990 گزارش شد که مواد موجود در دارچین دارای خاصیت انسولینی می باشند (11). یکی از اجزای فعال مشتق شده از دارچین پلی مری بنام متیل هیدروکسی کالکون[1] بوده که شبیه انسولین عمل می کند (2).

دربیماران دیابتی نوع دو فسفوریلاسیون گیرنده انسولینی کاهش می یابد. از طرفی اجزای محلول در آب دارچین باعث تحریک اتوفسفوریلاسیون گیرنده انسولینی شده  و فسفوتیروزین فسفاتاز[2] که خود یک آنزیم فعال در دفسفوریلیزه کردن گیرنده انسولینی است را مهار می کند که خود این مسئله سبب افزایش حساسیت به انسولین می گردد (12، 13).  همچنین در برخی مطالعات مشخص داده که دارچین باعث افزایش برداشت گلوکز به وسیله فعال کردن گیرنده انسولینی و افزایش سنتز گلیکوژن می شود (14).

از سوی دیگر به دلیل آن که انسولین نقش کلیدی در متابولیسم چربی را داراست، مصرف دارچین باعث بهبود در متابولیسم چربی در محیط بدن می شود (12). سطح بالای مواد آنتی اکسیدان موجود در دارچین سبب می شود تا این گیاه به عنوان محافظ سلول در برابر آسیب های شیمیایی شامل سموم محیطی، کاهش دادن پراکسیدهای لیپیدی و محافظت کبد در برابر انواع استرس ها عمل کند. بدین ترتیب دارچین در بهبود وضعیت های آنتی اکسیدانی در افراد چاق مبتلا به دیابت، بیماری های قلبی و سندرم متابولیک می تواند نقش موثری ایفا کند (13، 15، 16).

تاکنون چندین مطالعه بالینی با نتایج ضد و نقیض در مورد اثرات دارچین منتشر شده اند. بررسی ها نشان داده اند که دریافت سه دوز متفاوت 1 و 3 و 6  گرم به مدت 60 روز  از دارچین باعث کاهش میانگین گلوکز ناشتا می شود، درصورتی که مطالعه دیگر نشان داد که دریافت روزانه 1 گرم دارچین به مدت 3 ماه تغییرات معنی داری درسطوح گلوکز ناشتا و هموگلوبین گلیکوزیله ایجاد نکرد (12،17).

با توجه به آن که اثرات مثبت دارچین بر گلوکز و انسولین در محیط های آزمایشگاهی و حیوانی ارزیابی و مشخص شده، اما در مورد اثرات آن در نمونه های انسانی توافق نظری وجود ندارد، این مطالعه با هدف تعیین اثربخشی دریافت دارچین خوراکی دارچین بر قند ناشتا، قند خون دو ساعته، هموگلوبین گلیکوزیله (HbA1C)، سطح سرمی انسولین و پروفایل چربی در بیماران دیابتی نوع دو انجام شد.

روش کار:

این کارآزمایی بالینی، دوسو کور، کنترل با دارو نما، چند مرکزی و دو گروهی بر 75 فرد دیابتی نوع  دو که به کلینیک های منتخب تخصصی غدد شهر کرج طی سال های 1391-1389 مراجعه نمودند، انجام شد. اطلاعات اولیه‌ برای تعیین حجم نمونه با استناد  به مطالعات دیگر و مقایسه‌  دو گروه درمانی و کنترل از فرمول  به دست آمد (18) . با در نظر گرفتن سطح خطای 05/0 و  توان آزمون 80 % و جانشینی اطلاعات مزبور در فرمول فوق حجم نمونه در هر گروه حداقل برابر 30 نفر محاسبه شد که با توجه به در دسترس تر بودن و ارزان تر بودن نمونه های گروه کنترل، از این گروه 45 نفر انتخاب شدند.

این مطالعه پس از اخذ مجوز از کمیته اخلاق در پژوهش های پزشکی دانشگاه آزاد اسلامی واحد کرج –ایران و دریافت کد اخلاقی و هم چنین رضایت نامه کتبی از بیماران انجام شد. اطلاعات این مطالعه در مرکز ثبت کارآزمایی های بالینی ایران به شماره IRCT138905132892N2 ثبت شده است.

نمونه گیری با مراجعه روزانه به کلینیک های منتخب تخصصی غدد شهر کرج انجام شد و  افراد به صورت تصادفی با استفاده از روش بلوک های تصادفی با اندازه 4 به گروه های آزمایشی و کنترل اختصاص داده شدند. برای ایجاد بلوک های تصادفی از نرم افزار RAS[3] استفاده شد.

معیارهای ورود به مطالعه شامل بیماران دیابتی نوع دو با سن بالای 18 سال، عدم مصرف انسولین، عدم ابتلا به سایر مشکلات طبی و مصرف دارو به خاطر آن ها و داشتن قند ناشتای  بالا یا مساوی 126 میلی گرم بر دسی لیتر و هموگلوبین گلیکوزیله بالای 6 % بود. همچنین این افراد باید از رژیم غذایی یا انجام نوع خاصی از ورزش تبعیت نکرده و مکمل های حاوی دارچین را استفاده نمی کردند. استعمال سیگار و الکل، بارداری و شیردهی از دیگر معیارهای خروج از مطالعه حاضر بود.

در این مطالعه، اطلاعات دموگرافیگ و وضعیت درمانی افراد  شامل سن، جنس، قد، وزن، شاخص توده بودنی، نوع و دوز داروهای خوراکی مورد استفاده با استفاده از  چک لیست خود توصیف به صورت  قبل و بعد (در صورت لزوم) جمع آوری شد. اطلاعات مربوط به مطالعات آزمایشگاهی نیز در پرسشنامه فوق وارد گردید. تمامی افراد تحت مطالعه در ابتدای ورود به مطالعه و 90 روز  بعد از نظر یافته های  آزمایشگاهی زیر با تست های سرولوژیک معتبر ارزیابی شدند. آزمایشات درخواست شده برای این افراد شامل قند خون ناشتا (FBS)، هموگلوبین گلیکوزیله (HBA1C) ، انسولین سرم، تری گلیسیرید (TG)، کلسترول تام و اجزای آن (LDL و HDL) بود. هم چنین مقاومت انسولینی با استفاده از اسکور HOMA (Homeostasis Model assessment) قبل و بعد از مداخله به صورت زیر محاسبه گردید:

HOMA-IR= {انسولین ناشتا (µu/ml) ˟ قند خون ناشتا (mmol/l)} ÷5/22

به دنبال ناشتایی شبانه ازهر بیمار در روزهای 0 و 90، 5 سی سی خون وریدی گرفته شد و پس از جداسازی سرم، اندازه گیری گلوکز خون ناشتا به روش گلوکز اکسیداز، هموگلوبین گلیکوزیله، تری گلیسیرید و کلسترول به روش آنزیماتیک کالریمتریک با استفاده از کیت های تجاری (روچ[4])، LDL  و HDL  به روش  آنزیماتیک کالریمتریک با استفاده از کیت های تجاری (کوباس روچ[5]) و انسولین به روش کمیلومینسانس[6]  مورد ارزیابی قرار گرفتند.

گروه های A و B به مدت 90 روز به ترتیب کپسول های خوراکی پلاسبو (نشاسته) و دارچین به میزان 500 میلی گرم دو بار در روز بعد از صبحانه و ناهار مصرف می نمودند.

بعد از تهیه گیاه دارچین و  نشاسته به بخش هرباریوم دانشکده داروسازی دانشگاه تهران ارسال شده و درصد خلوص آن مشخص شد و هر کدام از آن ها به صورت پودر درآمدند. سپس به داروخانه محلی در شهر کرج ارسال گشته و در آن جا کپسول های 500 میلی گرمی از دارچین و نشاسته تهیه شد. کپسول ها از نظر رنگ و شکل و جنس و اندازه مشابه بودند.

تمامی کپسول ها در کیسه های پلاستیکی  در دمای اتاق قرار داده شدند. برای 45 روز اول 100 کپسول داده می شد. بعد از اتمام مصرف در روز 45 به طور مجدد، 100 کپسول دوم به بیماران ارائه شده و مطالعه تا 45 روز دیگر ادامه پیدا می کرد.

در طی مدت مداخله با بیماران تماس تلفنی به صورت هفتگی گرفته می شد و سوالاتی جهت بروزعوارض جانبی ناخواسته احتمالی و هم چنین توصیه هایی در ارتباط با مصرف مرتب کپسول ها انجام می شد.

لازم به ذکر است تمام شرکت کننده گان در مطالعه از نظر نوع و دوز داروهای خوراکی مورد استفاده در طی مدت مطالعه بدون تغییر بودند.

در طی روزهای 85-88 مداخله، با تمامی شرکت کنندگان در پژوهش تماس گرفته می شد و به آنان یادآوری می گردید که برای گرفتن نمونه خون طی 48 ساعت پس از قطع آخرین کپسول، به آزمایشگاه مرجع از پیش تعیین شده مراجعه نمایند.

برای متغیرهای کمی و کیفی، داد ها با استفاده از میانگین (انحراف معیار) و فراوانی (درصد) خلاصه شدند. نرمالیتی داده ها با استفاده از شواهد توصیفی و آزمون K-S بررسی و تایید گردید. فراوانی متغیرهای کیفی بین دو گروه برای قبل از انجام مداخله با استفاده از آزمون کای دو و برای متغیرهای کمی بین دو گروه با استفاده از آزمون تی مستقل مورد مقایسه قرار گرفتند. تحلیل کواریانس (ANCOVA) برای مقایسه میانگین متغیرهای کمی برای بعد از مداخله و با انجام تعدیل (Adjust) روی مقادیر پایه به کار رفت. برای مقایسه قبل و بعد (90 روز) از انجام مداخله آزمون تی زوجی به کار رفت. تجزیه وتحلیل داده ها با استفاده از نرم‌افزار های SPSS و   در سطح معنی داری 05/0 انجام شد.

نتایج:

در این مطالعه یک نفر از افراد دریافت کننده دارچین به علت بروز حساسیت و تظاهرات پوستی و هم چنین دو نفر به دلیل عدم همکاری و تمایل به ادامه انجام طرح از مطالعه کنار گذاشته شدند. در نتیجه نتایج در گروه دارچین با 27 نفر و در گروه کنترل با همان 45 نمونه مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. از نظر جنسیت شرکت کنندگان در گروه دارچین 9/88 % (24 نفر) زن و 1/11 % ( 3نفر) مرد و در گروه کنترل 6/75 % (34 نفر) زن و 4/22% (11نفر) مرد بودند. میانگین (انحراف معیار) سنی در گروه دریافت کننده دارچین 56/51 (57/12) سال و در گروه دریافت کننده پلاسبو 87/53 (71/11) سال بود. میانگین (انحراف معیار) شاخص توده بدنی  شرکت کنندگان در گروه دارچین  kg/m2 36/28 (27/3) و در گروه کنترل 94/28 (45/4) بود. در شروع مطالعه، دو گروه مورد بررسی از نظرمتغیرهای فوق الذکر و هم چنین  میانگین غلظت قند خون ناشتا، قند خون دو ساعته، هموگلوبین گلیکوزیله، انسولین سرم، اسکور HOMA، تری گلیسیرید، کلسترول تام، LDL و HDL تفاوت معنی داری با یکدیگر نداشتند (جدول 1).

کاهش معنی داری در شاخص توده بدنی در گروه مداخله پس از 90 روز دریافت دارچین نسبت به گروه کنترل دیده شد. (01/0P=) در حالی این تفاوت در سایر متغیرهای مورد بررسی معنی دار نبود (جدول 2).

در بیماران دریافت کننده دارچین میانگین قند خون ناشتا، قند خون دو ساعته، هموگلوبین گلیکوزیله، انسولین سرم، اسکور HOMA و شاخص توده بدنی اختلاف معنی داری نسبت به  قبل از انجام مداخله داشت. (05/0p< برای تمامی موارد)  در کل دوره مطالعه تغییر آماری معنی داری در متغیرهای ذکر شده در گروه کنترل دیده نشد (جدول 3).

لازم به ذکر است باوجود عدم اختلاف مشخص بین دو گروه کنترل و دارچین در طی مدت مداخله، سیر نزولی متغیرهایی مانند قند خون ناشتا، قند خون دو ساعته، هموگلوبین گلیکوزیله، انسولین سرم و اسکور HOMA در گروه دارچین واضح تر از گروه کنترل بوده  و درصد تغییرقابل توجه ای مشهود می باشد.

بحث:

نتایج مطالعه حاضر نشان داد که 90 روز مصرف دارچین به میزان یک گرم در روز در مقایسه با گروه کنترل جز در ارتباط با متغیر شاخص توده بدنی، تغییر معنی داری بر شاخص های کنترل گلوکز و لیپید خون در بیماران دیابت نوع دو ایجاد نکرده است. اما شاخص های کنترل گلوکز در مصرف کنندگان دارچین به طور مشخص بعد از 90 روز مداخله در مقایسه با قبل از مداخله تغییر معنی دار داشته است.

تعدادی از محققین براین اعتقادند که دارچین اثرات ذاتی انسولینی داشته و توان انسولینی آن بیش از 20 برابر هر ماده دیگری است (13). بیواکتیو کمپلمانت های استخراج شده از دارچین مثل یک پلیمر هیدروکسی کالکون می باشد که عمل انسولین را تقلید می کند (3). مشتقات دارچین سنتز گلیکوژن را تحریک کرده و باعث افزایش برداشت گلوکز می گردند. همچنین این مشتقات گیرنده انسولین کیناز را فعال کرده و دفسفوریلاسیون گیرنده انسولینی را کاهش می دهند. لازم به ذکر است که در بیماران دیابتی نوع دو فسفوریلاسیون گیرنده انسولینی کاهش می یابد (13).

احتمالا با این عملکرد دارچین در کنترل قند بیماران دیابتی نوع دو و پایین آوردن سطح سرمی لیپیدها موثر است (19). مطالعات دیگر نشان می دهد دارچین باعث کاهش سطح لیپید در موش ها از طریق مهار فعالیت3 -هیدروکسی 3- متیل گلوتاریل- کوآ لیاز[7]می شود (20).

از طرفی مشتقات دارچینی در بیماران با افزایش وزن یا چاق که در معرض  ایجاد دیابت و بیماری های قلبی هستند، باعث کاهش استرس اکسیداتیوها و کاهش عدم تحمل گلوکز می شود. در حقیقت این مواد به عنوان آنتی اکسیدان های ذاتی عمل می نمایند (2، 8، 13). مطالعات انسانی و حیوانی نشان داده که دارچین باعث بهبود وضعیت آنتی اکسیدانی در افراد با سندرم متابولیک می شود (21، 22).

مطالعات متعدد نتایج بحث برانگیز متفاوتی را در مورد تاثیر دارچین در درمان دیابت نوع دو گزارش کرده اند.

در این رابطه نتایج مطالعه بلوین[8] و همکاران (2007) نشان داد دارچین با دوز 1 گرم بر دسی لیتر برای 3 ماه هیچ تغییر مشخصی در قند ناشتا، HBA1C و پارامترهای چربی در مقایسه با گروه کنترل ایجاد نکرده بود (17). نتایج مطالعه ونسکونبیک[9] و همکاران ( 2006 ) در بیماران دیابتی نوع دو در سنین پس از پائسگی حاکی از آن است که مصرف شش هفته مکمل دارچین با دوز روزانه 5/1 گرم، تاثیری در بهبود شاخص های قند ناشتا، HBA1C  و انسولین سرم در مقایسه با گروه کنترل ندارد (2). نتایج مطالعه بیکر[10] و همکاران که یک مقاله مروری سیستماتیک حاصل از بررسی پنج کارآزمایی بالینی است، نشان می دهد در مجموع مصرف دارچین تاثیر معنی داری بر شاخص قند ناشتا، HBA1C و پارامترهای چربی در افراد دیابتی نوع یک و دو نداشته است (14). در یک متاآنالیز  دیگر که توسط کلیفسترا[11] و همکاران (2007) انجام شده بود، گزارش شد که در مجموع دارچین تاثیری در بهبود کنترل قند خون افراد دیابتی ندارد (23). همچنین در جدیدترین و بزرگ ترین مقاله مروری سیستماتیک منتشر شده در سال 2012 توسط لیچ2 و همکارش مشخص شد که شواهد کافی برای حمایت از مصرف دارچین در بیماران دیابتی نوع 1 و 2 به جهت کنترل شاخص های قند خون وجود ندارد (24). یافته های حاصل از این مطالعات، نتایج پژوهش حاضر را تایید می کنند.

اما در مطالعات دیگر نتایجی متفاوت از پژوهش حاضر دیده شده به طوری که در مطالعه خادم حقیقیان و همکاران در شهر تبریز در سال 1388 گزارش شد پس از 60 روز مداخله با مصرف روزانه 5/1 گرم از پودر دارچین، میانگین سطح گلوکز خون ناشتا، HBA1C و مقاوت انسولینی در گروه مداخله نسبت به گروه کنترل به طور معنی داری کاهش یافت. (25). نتایج مطالعه پاول کراوفولد3 در بیماران با دیابت تیپ 2 (2007) حاکی از آن است که مصرف روزانه 1 گرم دارچین به مدت 90 روز در گروه مورد در مقایسه با گروه شاهد،HbA1C  را به میزان 83/0% کاهش می دهد(18). نتایج بررسی خان4 و همکاران (2003) ، حاکی از تاثیر دارچین با دوزهای یک گرم، 3 گرم و شش گرم  بر قند خون ناشتا، تری گلیسیرید، کلسترول تام و LDL در بیماران دیابتی نوع دو می باشد اما تاثیری بر HDL نداشته است (12).

در یک مطالعه که در کشور سوئد به صورت یک بررسی متقاطع صورت گرفته بود، مشخص شد که دارچین می تواند در زمان تخلیه معده و سطح گلوکز خون تاثیر داشته باشد. در این مطالعه افرادی که برنج را با پودر دارچین مصرف کرده بودند تخلیه معدی کندتری نسبت به افرادی داشتند که برنج را بدون پودر دارچین مصرف کرده بودند. هم چنین در افراد دریافت کننده پودر دارچین افزایش سطح گلوکز خون نسبت به افرادی که دارچین مصرف نکرده بودند، کندتر بود. این محققین نتیجه گرفتند که دارچین می تواند باعث کاهش بالا رفتن ناگهانی سطح گلوکز خون شود که این امر می تواند ناشی از تخلیه کند معده به روده باشد (26).

در مطالعه بلوین و همکاران و هم چنین خادم حقیقیان و همکاران هیچ اختلاف معنی داری در شاخص توده بدنی در مقایسه با گروه کنترل ایجاد نشده بود، در حالی که در مطالعه حاضر تنها شاخص توده بدنی در دو گروه مورد و کنترل پس از مداخله با یکدیگر تفاوت معنی دار داشتند (17، 25).

نتیجه گیری:

از آن جا که در مطالعه حاضر در تمام شاخص های کنترل گلوکز قبل و بعد از انجام مداخله در گروه دریافت کننده دارچین تفاوت معنی دار دیده شده بود اما این تفاوت ها در مقایسه با گروه کنترل معنی دار نبوده به نظر می رسد عواملی در بروز این پدیده نقش داشته باشند: تاثیر دارچین در جمعیت های مختلف بسته به نژادهای متعدد و حتی در افراد مختلف با فاکتورهای ژنتیکی متفاوت که هریک می تواند در بروز دیابت نقش متفاوتی را ایفا نمایند، مغایر با یکدیگر می باشد. هم چنین در مطالعات مختلف بسته به دوز دارچین، مدت زمان انجام مداخله و حجم های نمونه متفات نتایج متضادی گزارش شده است. شاید اگر در مطالعه حاضر نیز دوز دارچین مورد استفاده بیشتر می شد و یا این که مدت زمان انجام مداخله از 90 روز طولانی تر می گشت، نتایج این بررسی نیز معنی دار می شد. از محدودیت های مطالعه حاضر  این بود که ما اطلاعی از تفاوت در مدت زمان ابتلا افراد به دیابت نبود، شاید یکی از علل عدم تفاوت در دو گروه مربوط به این مسئله باشد. عدم کنترل دقیق رژیم های غذایی، فعالیت های ورزشی و هم چنین آموزش های گرفته شده از سایر منابع (بجز پزشک) در ارتباط با بیماری دیابت در شرکت کنندگان این پژوهش بالاخص در گروه کنترل می تواند زمینه ساز عدم تفاوت معنی دار در دو گروه مورد بررسی باشد.

در مجموع مطالعه حاضر شواهدی را فراهم آورد که مصرف مکمل دارچین خوراکی بجز در کاهش شاخص توده بدنی، نمی تواند باعث کاهش شاخص های گلوکز و لیپید خون در افراد دیابتی نوع دو شود. اما با توجه به محدودیت های پژوهش حاضر و نتایج متناقض گزارش شده در مطالعات مختلف، نیاز به انجام بررسی های بیشتر در این زمینه می باشد.