بررسی یافته های بالینی سندروم نونان در ایران

نوع مقاله: مقاله پژوهشی

نویسندگان

1 استاد غدد و متابولیسم کودکان/ دانشگاه علوم پزشکی مشهد، ایران

2 استادیار غدد و متابولیسم کودکان /دانشگاه علوم پزشکی مشهد، ایران

3 دانشیار قلب کودکان /دانشگاه علوم پزشکی مشهد، ایران

4 دانشجوی پزشکی/ دانشگاه علوم پزشکی مشهد، ایران

چکیده

مقدمه :سندروم نونان توسط دکتر ژاکلین نونان در حدود چهل سال قبل، معرفی شده که با کوتاهی قد، چهره دیسمورفیک، اختلالات قلبی مشخص می شود. تنوع بسیاری در فنوتیپ این بیماران وجود دارد.شیوع این سندروم حدود 1در 1000_2500 تخمین زده می شود.ویژگی های اصلی بیماران مبتلا به این سندروم شامل چهره خاص ، بد شکلی های قفسه سینه و ستون فقرات،قد کوتاه، نقایص قلبی که اکثرا همراه با استنوز پولمونر و کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک هستند.
روش کار :دراین مطالعه به بررسی شیوع علائم مهم بالینی در20 بیمار مبتلا به سندروم نونان تشخیص داده شده در درمانگاه غدد اطفال بیمارستان امام رضا سال های 1388-1392پرداخته شده است. بیماران اکوکاردیوگرافی شده و اطلاعات پرسشنامه ای با نرم افزار SPSS و اکسل تجزیه و تحلیل شد.
نتایج: در70%بیماران تغییرات تیپیک چهره وجود داشت.70%قد کوتاه ،45% مشکلات قلبی ماژور،25%دفورمیتی قفسه سینه و حدود نیمی از بیماران کند ذهنی داشتند.
نتیجه گیری :به نظر میرسد اگرچه علایم کلی سندرم نونان در بیماران مشابه با سایر کشورهاست ولی شیوع و بروز هر یک از علایم تفاوتهای قابل توجهی داشته استکه برای  تشخیص بهتر این سندرم توجه به آنها ضروری است.

کلیدواژه‌ها


عنوان مقاله [English]

Evaluation of clinical manifestations of Noonan Syndrome in IRAN

نویسندگان [English]

  • Rahim Vakili 1
  • Peyman Eshraghi 2
  • Hasan Mottaghi 3
  • Sara Molkara 4
1 Professor of Pediatric Endocrinology/ Department of pediatrics, Imam Reza Hospital, Mashhad University of medical Sciences
2 Assistant Professor of Pediatric Endocrinology/ Department of pediatrics, Imam Reza Hospital, Mashhad University of medical Sciences
3 Associated Professor of Pediatric Cardiology/ Department of pediatrics, Imam Reza Hospital, Mashhad University of medical Sciences
4 Student of Medicine/ Mashhad University of medical Sciences, Iran
چکیده [English]

Introduction: Noonan Syndrome has been described by Jacquelin Noonan about 40 years ago which was described with short stature, dysmorfic face & cardiac abnormalities. There is wide spectrum of Noonan’s phenotypes. Frequency of this syndrome is about 1/1000-1/2500 worldwide. Specific character on the face of these patients, malformed chest and vertebrae, short stature, heart abnormalities which are usually with pulmonary stenosis & hypertrophic Cardiomyopathy (HOCM) are also common.
Subjects and Methods: In this article we studied frequency of major clinical manifestations in 20 patients with Noonan Syndrome which were diagnosed in Pediatric Endocrinology Clinic of Imam Reza Hospital during 4 years.
Results: Typical face was presented in 70%, short stature in 70%, major heart abnormality in 45% and other deformities in 25% and about 50% of them were mentally retarded.
Conclusion: Although general manifestations of Noonan syndrome in patients seemed to be similar to other countries but incidence and prevalence of each of the symptoms were significantly different. For better diagnosis of this syndrome attention to these symptoms, and however modification of diagnostic criteria seems to be essential.

کلیدواژه‌ها [English]

  • Noonan Syndrome
  • Hypertrophic Cardiomyopathy
  • Short stature

مقدمه

سندروم نونان یکی از شایع ترین سندروم ها است که میزان بروز آن 1در هر 1000_25000 تولد تخمین زده می شود (1،2). این سندروم به صورت اتوزومال غالب به ارث می رسد هرچند که حدود 60 % موارد به صورت اسپورادیک بوده است.بعد از سندروم داون شایع ترین سندروم ایجاد کننده مشکلات قلبی است (3).

در سال 1994 لوکوس ژنی 12q24  در ارتباط با ایجاد ویژگی های سندروم نونان شناسایی شد (4). در سال 2001 PTPN11  کشف شد که به عنوان مسبب قد کوتاه در این سندروم مورد اتهام است (5). در مطالعات بعدی جهش در ژن RAS/RAF_MAP نشان داده شد که این جهش علاوه بر سندروم نونان در سندروم های نادری مانند سندروم کاردیو فاسیو کوتانیال1 وسندرم کوستلو2 و سندرم لیوپارد3 نیز نقش دارد (5-9).50 % بیماران با سندروم نونان جهش در ژن PTPN11 را نشان می دهند.تشخیص این سندروم بر اساس معیار های بالینی صورت می گیرد ،علائم بالینی در افراد بسیار متفاوت است به همین علت سیستم های درجه بندی4 مختلفی در گذشته شکل گرفته است که مورد استفاده ترین آن سیستم ون در برگ می باشد (12،11). بر اساس سیستم مذکور معیارهای ما‍‍‍ز‍‍‍‍‍‍ور و مینور به شرح اشاره شده در جدول شماره یک توصیف می شود.

در صورت وجود چهره تیپیک، وجود یک معیار ماژور یا دو معیار مینور برای مسجل شدن تشخیص سندروم نونان لازم است،چنانچه چهره تنها یک سری تغییرات دیسمرفوژنیک را نشان دهد وجود دو معیار ماژور یا سه معیار مینور برای تشخیص سندروم نونان الزامی خواهد بود (12،11).

تغیرات تیپیک چهره شامل هایپر تلوریسم،پتوز، شیار پلک به سمت پایین پلک سوم، پل بینی فرو رفته، چانه کوچک،قوس کام عمیق، گوش پایین با چرخش به سمت عقب،لاله گوش کوچک، پایین بودن خط رویش موی پشت سر ،گردن پره دار1 چین های پوستی گردن می باشد (13،12). دومین ویژگی بارز سندروم نونان اختلالات قلبی مادرزادی است که در حدود بیش از 80 % این افراد وجود دارد (3). رشد داخل رحمی مبتلایان به سندروم نونان طبیعی است حدود 3/1 حاملگی ها با هیدروامنیوس همراه است (14). قد و وزن در زمان تولد اکثرا نرمال است البته به علت ادم زیر جلدی وزن می تواند در زمان تولد افزایش یافته باشد (2). درحدود 99% از مبتلایان به سندروم نونان دفورمیتی قفسه سینه شامل سینه کبوتری2  وسینه قیفی شکل 3دارند (2،1). بیضه نزول نکرده نیز در 77% پسرهای مبتلا به سندروم نونان  وجود دارد (15). دیسپلازی های عروق لنفاوی و هایپوپلازی و آپلازی آن در سندروم نونان گزارش شده است (17،16). بر اساس گزارشات در حدود 3/1  از این بیماران کند ذهنی ملایم4 هستند (18).

هدف از انجام این مطالعه بررسی شیوع هریک از علائم و تظاهرات بالینی این سندروم در افراد مورد مطالعه است.

 

 

روش کار

این تحقیق که یک مطالعه توصیفی تحلیلی است بر مراجعین به در مانگاه غدد اطفال بیمارستان امام رضا در طی سالهای 1388_1392 انجام گرفت بیماران مبتلا به سندروم نونان با توجه به معیارهای ون در برگ و توسط فوق تخصص غدد اطفال  شناسایی شده و میزان بروز هر یک از علایم بالینی در مراجعین مورد ارزیابی قرار گرفتند. تمام بیماران مشکوک به سندرم نونان جهت بررسی ناهنجاریهای قلبی توسط فوق تخصص قلب کودکان اکوکاردیوگرافی شدند سپس اطلاعات بیماران به وسیله پرسشنامه ای شامل مشخصات بیمار، سن، جنس،و معیارهای  ون در برگ  ثبت و تکمیل شد. قد بیما ران پس از اندازه گیری با قدسنج Seca (ساخت آلمان) با نمودارهای مرکز ملی آمار حیاتی (NCHS)5 و میزان انحراف قد از میانگین طبیعی محاسبه شد. بیمارانی که SDS6 قد آنها کمتر از 2- بود کوتاه قد در نظر گرفته شدند.

نتایج حاصله توسط نرم افزارهای SPSS  و اکسل تجزیه و تحلیل شد

نتایج

در این مطالعه 20 بیمار با تشخیص سندروم نونان شناسایی شدند که اکثریت مراجعین افراد مذکر بودند(80%).

بحث

 

با توجه به اینکه تشخیص این سندروم بالینی و بر اساس تظاهرات کلینیکی صورت می گیرد این  مطالعه با هدف تعیین میزان بروز هر یک از علایم بالینی در افراد مبتلا به سندروم نونان و بیان درصد شیوع آنها صورت گرفته است.

تغیرات تیپیک چهره شامل هایپر تلوریسم،پتوز، شیار پلک به سمت پایین ،پلک سوم، پل بینی فرو رفته، چانه کوک،قوس کام عمیق، گوش پایین با چرخش به سمت عقب،لاله گوش کوچک، پایین بودن خط رویش موی پشت سر ،گردن پره دار(pterygim colli) چین های پوستی گردن می باشد (13،12). این بیماران در کودکی چهره خشن و میوپاتیکی پیدا می کنند. در بزرگسالی پتوز چشم ها کمتر واضح است و گردن کوتاهتر می شود گاهی وب گردنی وجود دارد یا عضله تراپزیوس واضح تر می شود چین های نازولبیال واضحتر گشته و خط رویش قدامی مو بالاتر می رود (12،2). در این مطالعه که بر 20 فرد  مبتلا به سندروم نونان انجام شد 70%افراد معیار های چهره تیپیک را برای سندروم نونان داشتند.

دومین ویژگی بارز سندروم نونان اختلالات قلبی مادرزادی است که در حدود بیش از 80 % این افراد وجود دارد.طبق مطالعه  جونگمن1 و همکاران وهمچنین مطالعه اسناجر2 و همکاران  شایع ترین نوع آن استنوز شریان پولمونر است که در 60 % این افراد وجود دارد .دیسپلازی پولمونر اکثرا همراه با نقص دیواره بین دهلیزی (25%)و استنوز شریان پولمونر(15%) است. یافته های با شیوع کمتر شامل نقص سوراخ ثانویه، تترالوژی فالوت ،ِ مجرای شریانی بازمانده، کورکتاسیون آئورت وهیپرتروفیک کاردیومیوپاتی( HOCM )که در حدود 20 % بیماران وجود دارد (3-1،21،19،11). سایر مشکلات قلبی شامل نقص کانال آترونتریکولارهمراه با تنگی زیر دریچه ای آئورت و تغیرات ساختاری دریچه میترال است (21). آنومالی اپشتین و آنومالی های عروق کرونر و بیماری های چند دریچه ای نیز ذکر شده است (3). در مطالعه ما 45% افراد معیار های ماژور را از نظر مشکلات قلبی داشتند  به طوری که در 30% از آنها HOCM و در 15% تنگی دریچه پولمونار(PS) یافت شد همچنین نقص دیواره بین دهلیزی (ASD )در 10% افراد ،نقص دیواره بین بطنی( VSD )در 10% ومجرای شریانی بازمانده در 5 % آنها شناسایی شد.

 در سال 1988 منحنی رشد مخصوص برای سندروم نونان طراحی شد (24). قد کوتاه اکثرا در اثر جهش در ژن PTPN11 دیده می شود که احتمالا به علت مقاومت به هورمون رشد است (3). رشد داخل رحمی مبتلایان به سندروم نونان طبیعی است .مشکلات تغذیه ای در دوره نوزادی و FTT در 63% بیماران گزارش شده است (2). میانگین رشد قبل از بلوغ مبتلایان به این سندروم روی منحنی 3% است. بر اساس مطالعه شرلند1 و همکاران 50_75% این افراد قد کوتاه دارند هرچند که قد کوتاه یکی از ویژگی های این سندروم است اما بعضی از این افراد رشد طبیعی دارند. شروع بلوغ حدودا 2 سال تاخیر دارد و جهش رشدی کاهش یافته است یا اصلا وجود ندارد.سن استخوانی نیز معمولا تاخیر دارد.متوسط قد بالغین اروپایی در جنس مذکر 5/162 ودر جنس مونث7/152می باشد که هر دو زیر منحنی 3 % است (2،22-26). در مطالعه حاضر 70% افراد قدی زیر منحنی 3% داشتند هر چند که 20 % نیز از رشد خوبی بر خوردار بودند(بالای صدک 10%).

در مطالعه آلاشن2 و همکاران حدود 99% از مبتلایان به سندروم نونان carinatum وpectus excavatum دارند.فاصله بین 2 نیپل افزایش یافته است.در حدود 13% بیماران اسکولیوز دارند.سایر یافته های  ناشایع در سیستم اسکلتال شامل کیفوز، اسپاینا بیفیدا،آنومالی های دنده و مهره هاو ژنو والگوم تالیپس اکوینوواروس  و هایپراکستنسیبیلیتی می باشد (1،2). دراین مطالعه تنها 25 % افراد دفورمیتی های ماژور در قفسه سینه خود داشتند و 40 % نیزاز قفسه سینه نرمالی برخوردار بودند.بر اساس مطالعه تینتز3و همکاران بیضه نزول نکرده در 77% پسرهای مبتلا به سندروم نونان  وجود داردوLH وFSH در پسرها قبل از بلوغ افزایش یافته است (15).متوسط سن بلوغ در دخترها 6/14 سال است هرچند که توانایی باربری در خانم ها نقصی ندارد (26). در مطالعه حاضر 43% از پسرها کریپتورکیدیسم داشتند.

در مطالعات مختلف از جمله نیسبکت4 و همکاران دیسپلازی های عروق لنفاوی و هایپوپلازی و آپلازی آن در حدود 20 % از مبتالایان وجود داردکه سبب لنف ادم ژنرالیزه و لنف ادم محیطی  و لنفاژکتازی ریوی و روده ای می شود. شایع ترین یافته لنف ادم خلفی اندام هاست که معمولا در دوران کودکی بر طرف می شود. درجات مختلفی از هیدروپس و ادم در دوران زندگی داخل رحمی گزارش شده است و سونوگرافی سیستیک هیگروما را در مراحل اولیه بارداری آشکار می کند که سبب چین های پوستی اضافی گردن و پتریجیوم کولی5 بعد از تولد می شود (17،16). در مطالعه حاضر تنها در 10% اختلالات لنفاوی یافت شد. درسال 1970 مطالعه ای بر روی هوش مبتلایان به این سندروم انجام گرفت که محدوده گسترده ای از بهره هوشی را در این افراد نشان داده است و به علت وسیع بودن این محدوده میانگین هوشی بیماران خیلی مفید نمی باشد درمطالعه وینگبرم5  و همکاران حدود 3/1  از این بیماران عقب ماندگی خفیف ذهنی یافت شده است که در افراد مورد بررسی نیز 55% افراد عقب افتاده بودند (18).

 

نتیجه گیری:

اگر چه تشخیص سندرم نونان بر اساس معیارهای وان دن برگ انجام می شود ولی با توجه به اینکه در مطالعات مختلف  شیوع علایم بالینی متفاوتی به دست آمده، بنابراین  برای شناخت بهتر این سندرم ناگزیر ازمطالعات بیشتر منطقه ای و بومی هستیم و شاید لازم باشد معیارهای تشخیصی در هر جامعه ای متناسب با ژنهای مسبب بیماری اصلاح شود .

از جمله محدودیت های مهم این مطالعه تعداد کم جمعیت مورد مطالعه بوده است که امکان بررسی جامع و کامل را از ما دریغ کرده است همچنین امکان بررسی علائم بالینی در محدوده های مختلف سنی و بررسی جهش رشدی و روند بلوغ و حداکثر رشد قدی افراد را نداشته ایم که بررسی این موارد نیازمند مطالعات بعدی با حجم بالاترمی باشد.