ارتباط معیار فعالیت لوپوس اریتماتوی سیتمیک( SLEDAI) با سطح اسید اوریک سرم در بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوی سیستمیک

نوع مقاله: مقاله پژوهشی

نویسندگان

1 دانشیار نفرولوژی، مرکز تحقیقات عوارض پیوند کلیه، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران

2 دانشیار روماتولوژی، دانشگاه علوم پزشکی مشهد،، مشهد، ایران

3 -دستیارداخلی، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران

4 دانشیار روماتولوژی، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران

چکیده

مقدمه
 لوپوس اریتماتوی سیستمیک یکی از بیماری های شایع روماتولوژی محسوب می شود.نشانگر فعالیت بیماری لوپوس اریتماتوسیستمیک(SLEDAI)، یک روش ارزشمند و قابل اعتماد بررسی فعالیت لوپوس می باشد.  از آنجا که همیشه علایم بالینی و پاراکلینیکی درSLEDAI با سیر بیماری همخوانی ندارد و معیار های سرعت رسوب گلوبولی((ESR،CRP و Anti-dsDNA و کمپلمان ها در موارد غیر فعال بیماری نیز ممکن است افزایش داشته باشد، بنابراین با این بررسی سعی شده است تا سطح اسیداوریک سرم به عنوان یک شاخص فعالیت بیماری مورد مطالعه قرار گیرد.
روش کار
 این مطالعه مقطعی توصیفی در سال 1391-1392 در بیمارستان امام رضا مشهد انجام شده است. در بیماران لوپوس اریتماتوی سیستمیک مراجعه کننده به درمانگاه روماتولوژی بیمارستان امام رضا(ع) مشهد، اسیداوریک سرم و Anti-ds DNA وESR اندازه گیری شد و معیار SLEDAI  بررسی شد. ازهمبستگی پیرسون جهت بررسی ارتباط بین سطوح سرمی اسیداوریک با SLEDAI و Anti-dsDNA استفاده و با نرم افزار SPSS اطلاعات تجزیه و تحلیل شد.
نتایج
دراین مطالعه، 82 بیمار( 6مرد و 76 زن) بررسی شدند. میانگین سنی بیماران29/9 ±02/32سال و میانگین مدت ابتلای بیماری68/4 ±49/4سال بود. بین سطوح سرمی اسیداوریک با (35/0=r، 001/0=p) SLEDAI، (54/0=r، 0001/0p) Anti-ds DNA، (41/0=r، 001/0=p) ESR، ارتباط مستقیم و  معنی‌دار و با سطوح C3(22/0-=r، 04/0=p) وسطوح C4 (25/0-=r، 02/0=p) ارتباط معکوس و معنی داری مشاهده شد. 
نتیجه گیری
در این مطالعه مشخص شدکه سطوح بالاتر اسیداوریک با فعالیت بیشتر بیماری لوپوس مرتبط است. با این حال کاربرد سطوح اسیداوریک به عنوان معیاری از فعالیت بیماری لوپوس نیاز به مطالعات بیشتری دارد.
 

کلیدواژه‌ها


عنوان مقاله [English]

Correlation of Systemic Lupus Erythematosus disease activity index (SLEDAI) with serum uric acid level in lupus patients

نویسندگان [English]

  • Abbasali Zeraati 1
  • Zhaleh shariati sarabi 2
  • Amir Davoodabadi Farahani 3
  • Zahra mirfeyzi 4
1 Associate Professor of Nephrology, Kidney transplantation Complications Research Center, Imam Reza Hospital ,Faculty of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran
2 AssociateProfessor of rheumatology,Mashhad University of Medical Sciences, Department of Internal Medicine, Imam Reza Hospital , Mashhad, Iran
3 Resident of internal medicine, Mashhad University, Mashhad, Iran
4 Associate Professor of rheumatology,Mashhad University of Medical Sciences, Department of Internal Medicine, Imam Reza Hospital , Mashhad, Iran
چکیده [English]

Introduction: Systemic lupus erythematosus is a common rheumatologic disease. Systemic Lupus Erythematosus disease activity index (SLEDAI) is a valuable and reliable scoring for lupus activity. Always clinical and paraclinical findings in SLEDAI don’t answer with disease progression ,and also some factors including ESR, CRP, Anti-dsDNA and complements may be increased in non-active disease. Therefore, we decided to assess serum uric acid level as an index of disease activity.
Materials and Methods: This cross- sectional study was carried out on lupus patients that referred to the rheumatology clinic of Imam Reza hospital in Mashhad. Serum uric acid level, Anti-dsDNA, ESR, C3 and C4 were measured with standard methods and SLEDAI determined for all patients. Pearson’s correlation coefficient ranking was used to evaluate the relation of serum uric acid level with SLEDAI and Anti-dsDNA.
Results: In this study, 82 patients (76 females and 6 males) with an average age of 32.02 ± 9.29years and mean disease duration of 4.49± 4.68 years were studied. Serum uric acid levels correlated directly and significantly with SLEDAI (P=0.001, r=0.35), Anti-dsDNA(P=0.0001, r=0.54), and ESR (P=0.001, r=0.41). Serum uric acid levels had indirect and significant correlation with C3 (P=0.04, r=-0.22), and C4 levels (P=0.02, r=-0.25).
Conclusion: Our study demonstrated that high serum uric acid levels were correlated with lupus disease activity. Nevertheless, application of serum uric acid level, as an index of lupus disease activity, needed more studies.
Acknowledgement: This research financial supported by Research Council of Mashhad University of Medical Sciences and this manuscript is the results of thesis by Dr. Davoodabadi with approval number 901138

کلیدواژه‌ها [English]

  • Lupus
  • SLEDAI
  • Uric acid

مقدمه

لوپوس اریتماتوس سیستمیک یک بیماری ا لتهابی و چند سیستمی با علت ناشناخته وتظاهرات بالینی وآزمایشگاهی متغیر می باشد که سیروپیش آگهی آن نیز دربیماران مختلف متفاوت است .در این بیماری به علت اختلالات ایمونولوژیک، اتو آنتی بادی های مختلفی علیه بعضی اجزای سلول ها به وجود می آید و در نتیجۀ واکنش های مختلف ایمونولوژیک و التهاب ناشی از آن تخریب سلولی و بافتی درسیستم های مختلف ایجاد می گردد. تظاهرات بالینی و مرگ و میر در این بیماری یا به علت تخریب بافتی ناشی از خود بیماری است و یا به علت عوارض ناشی از داروهای مختلف که در درمان لوپوس به کار می رود (1،2).

ایمونوپاتوژنز این بیماری بسیار پیچیده است و صدمه بافتی با واسطه اتوآنتی بادیها، کمپلکس های ایمنی، لنفوسیتهای T، سیتوکینها، کموکین ها و سایر مولکولهای پیش التهابی شامل رادیکالهای فعال اکسیژن و اجزا فعال کمپلمان صورت می گیرد. وجود اتوآنتی بادی ها در این بیماری باعث صدمه به ارگانهای مختلف و در نهایت باعث نارسایی ارگانهای حیاتی می شود. سیر بیماری در افراد مختلف متفاوت است (3). برای ایجاد این بیماری هم زمینه ژنتیک مستعد و هم عوامل آغاز کننده محیطی لازم است (4).  جهت تشخیص بیماری لوپوس اریتماتو سیستمیک و تمایز آن از سایر بیمارهای نسج همبند،از معیارهای کالج روماتولوژی امریکا (ACR) که در سال 1997 بازنگری شده ، استفاده می شود (5).  بیشتر از 60 روش مختلف برای ارزیابی فعالیت بیماری لوپوس اریتماتو سیستمیک ایجاد شده است.  روش هایی که بیشتر استفاده می شوند شامل BILAG[1] (گروه بریتانیایی ارزیابی لوپوس)، [2]SLAM (اندازه گیری فعالیت سیستمیک لوپوس)، [3]LAI  (شاخص فعالیت لوپوس)، SLEDAI[4] (شاخص فعالیت بیماری لوپوس اریتماتوز)،  [5]ECLAM (اندازه گیری اروپائی میزان فعالیت لوپوس) هستند. دراین مطالعه روش SLEDAI-2K تعدیل شده مورداستفاده قرارگرفت (6).

SLEDAI شامل نتایج آزمایشگاهی ایمونولوژیک وتظاهرات بالینی بیماری است و مشخص شده که میتواند یک گزینه مناسب برای ارزیابی فعالیت لوپوس باشد که هزینه کمتری هم نسبت به سایر روشها دارد. از آنجایی که همیشه علایم بالینی و پاراکلینیکی درSLEDAI با سیر بیماری همخوانی ندارد ومعیارهای سرعت رسوب گلوبولی، CRPو Anti-dsDNA وکمپلمان هادر موارد غیر فعال بیماری نیز ممکن است افزایش داشته باشند (7). بنابراین هدف از این مطالعه، بررسی سطح اسیداوریک سرم به عنوان یک شاخص فعالیت بیماری است.

 اسید اوریک یکی ازمحصولات شکسته شدن پورین درون زاد می باشد که درانسان تحت تاثیر هیچ متابولیسمی قرار نمی گیرد وتوسط کلیه ها و دستگاه گوارش دفع می شود. سطح سرمی اسید اوریک تحت تاثیرعواملی ازقبیل:عملکرد دفعی                    کلیه ها، وضعیت سوخت وسازبالای سلولها، دریافت غذاها و نوشیدنی های محتوی پورین می باشد (8). در چند مطالعه اپیدمیولوژیک گزارش شده که سطوح بالای اسید اوریک سرم با اختلالاتی مثل بیماری های قلبی عروقی، فشارخون بالا، دیابت، مقاومت به انسولین وسندرمهای متابولیک ارتباط دارد (9). همچنین مشخص شده که29%بیماران مبتلابه لوپوس، هیپراوریسمی دارند ولی نقرس به صورت نادر گزارش شده است (10). با این وجود تابه حال مطالعات اندکی ارتباط افزایش اسید اوریک سرم با افزایش فعالیت بیماری لوپوس را بررسی کرده اند.

 

روش کار

این مطالعه مقطعی توصیفی در سال 1391-1392 در بیمارستان امام رضا مشهد انجام شده است. تشخیص بیمار مبتلا به SLE بر اساس مشاهده وجود 4 معیار از 11 معیار ACR 1997 :1.راش پروانه ای 2. راش دیسکوئید 3. آرتریت 4. سروزیت 5.          زخم های دهانی6. فتوسنستیویتی 7. اختلالات عصبی(سایکوز،تشنج) 8. اختلالات کلیوی (دفع پروتئین بیش از 5/0 گرم در روز یا بیش از +3 و یا کست سلولی در ادرار) 9. اختلالات خونی (آنمی همولیتیک، لکوپنی ،لنفوپنی، ترومبوسیتوپنی) 10. اختلالات سیستم ایمنی(Anti-dsDNA،Anti Sm، آنتی بادی آنتی کاردیولیپن)11. آنتی بادی ضد هسته (ANA) می باشد. از تمامی بیماران مراجعه کننده  به درمانگاه روماتولوژی تاریخچه و شرح حال کامل گرفته شد و بیماران تحت معاینه دقیق روماتولژیست قرار گرفتند و از بیماران رضایت نامه آگاهانه اخذ شد. معیار ورود به مطالعه، بیماران مبتلا به لوپوس بود.معیارهای خروج از مطالعه، مصرف داروهای دیورتیک وآلوپورینول ویا سیتوتوکسیک توسط بیماران وهمچنین ابتلابه دیابت و یا فشارخون بالا وکراتینین بالای1.5mg/dl بود.

در بیماران سطح اسیداوریک سرم و Anti-ds DNA وESR وسطوحC3 وC4 اندازه گیری شد و معیارهای SLEDAI بررسی شد. سایر اطلاعات پایه مورد بررسی شامل سن، طول مدت بیماری بودند. معیارهای فعالیت لوپوس براساس پرسشنامه SLEDAI-2k می باشدکه به تایید دانشگاه تورنتو کانادا رسیده است که در آن تشنج، سایکوز، سندرم ارگانیک مغزی، اختلالات بینائی، اختلالات اعصاب مغزی، سر درد لوپوسی، CVA و واسکولیت 8 امتیاز، آرتریت، میوزیت، کست های ادراری، هماچوری، پروتئینوری، پیوری 4 امتیاز و راش، آلوپسی،زخمهای مخاطی، پلورزی، پریکاردیت و سطح پائین کمپلمان و افزایش DNA Binding   2 امتیاز و تب  و ترومبوسایتو پنی و لکوپنی دارای یک امتیاز است.

داده های توصیفی به صورت میانگین ± انحراف معیار بیان شدند. برای بررسی همبستگی بین SLEDAI،Anti-ds DNA وESR با سطح سرمی اسیداوریک از آزمون پیرسون استفاده شد.  تحلیل اماری با استفاده از  SPSSانجام شد. Pvalue کمتر از 5% از نظر آماری معنی دار در نظر گرفته شد.

 

 نتایج

در این پژوهش 82بیمارمبتلابه لوپوس وارد شدندکه 6 نفرمرد و76 نفر زن بودند. میانگین سنی بیماران29/9 ± 02/32سال و میانگین مدت ابتلای بیماری68/4 ± 49/4سال بود.

حجم نمونه براساس رفرانس sabioکه ضریب همبستگی بین سطح اسیداوریک راباشاخص آسیب کلیه دربیماران لوپوسی را257/0گزارش کرده اند وبراساس رابطه زیر حداقل 58نفر محاسبه شده است.

n=(1.96)2/[1/2ln(1+r/1-r)]2+3 =58

میانگین (وانحراف معیار) متغیرهای مورد مطالعه درجدول1 نشان داده شده است. بین سطوح سرمی اسیداوریک با (35/0=r، 001/0=p) SLEDAI، (54/0=r، 0001/0p) Anti-ds DNA، (41/0=r، 001/0=p) ESR، ارتباط مستقیم و  معنی‌دار و با سطوح  C3(22/0-=r، 04/0=p) و سطوح C4(25/0-=r، 02/0=p) ارتباط معکوس ومعنی داری مشاهده شد (نمودار 1).  ارتباط معکوس ومعنی داری مشاهده شد.

بحث

دراین مطالعه، بین سطوح سرمی اسیداوریک با SLEDAI ، Anti-dsDNA و ESR ارتباط مستقیم و معنی‌دار وبا سطوح کمپلمانهاارتباط معکوس ومعنی داری مشاهده شد.

در گذشته تنها یک مطالعه، ارتباط سطوح اوره وکراتینین و اسید اوریک سرم با خصوصیات کلینیکی و آزمایشگاهی بیماران لوپوسی را بررسی کرده است که درآن میزان اسیداوریک دربیماران باوبدون نفریت مبتلابه لوپوس اندازه گیری شدومیزان متوسط اسیداوریک سرم دربیماران با نفریت  لوپوس (mg/dl7( micromol/l 416 وبدون نفریت  لوپوس (mg/dl7/4(  micromol/l 279بود. همچنین مشخص شد که اسیداوریک یک عامل خطرمستقل برای نفروپاتی لوپوس است (12). درمطالعه حاضر، تعدادبیماران باهیپراوریسمی ( اسیداوریک بیشتراز(mg/dl2/6(21نفر(6/25%) است.میزان متوسط اسیداوریک در بیماران با نفریت لوپوس (mg/dl16/7( micromol/l 425 و  در بیماران بدون نفریت لوپوس (mg/dl14/4( micromol/l 245  می باشد.

  غیر از یانگ[6] محقق دیگری در مورد نقش اسیداوریک دربیماران نفریت لوپوسی مطالعه ای انجام نداده است وبیشتر مطالعات در مورد نقش اسید اوریک در بیماران پره اکلامپسی  و نفروپاتی دیابتی بوده است (13). همچنین مشخص شده است که اسید اوریک قادر به فعال کردن انفلامازوم NLRP3 (یک ترکیب مولتی پروتئین بزرگ است که نقش کلیدی در ایمنی ذاتی بویژه در تولید سیتوکینهایی مثل IL-1β و IL-18 دارد) می باشد.این انفلامازوم نقش مهمی را در بسیاری ازپاسخهای التهابی ازجمله نقرس ایفا می کند و ممکن است درایجاد نفریت لوپوسی نیز نقش داشته باشد.هیپراوریسمی سبب اختلال عملکردآندوتلیال ،فعال سازی سیستم رنین آنژیوتانسین((RAS[7]،افزایش استرس اکسیداتیووعوامل پرولیفراتیو وپیش التهابی نیزمی شود (14).

در دومطالعه نشان داده شده است که هیپراوریسمی یک عامل خطر مستقل در پیشرفت IgA نفروپاتی است (16،15). در   مطالعه ای بر 6403 بیمار،ارتباط افزایش کراتینین بااسیداوریک سرم بررسی شد.خطرنسبی تعدیل شده (ضریب اطمینان95%) افزایش کراتینین در اسیداوریک سرم با مقادیر mg/dl8 بالاتردر مقایسه با اسید اوریک کمتر از mg/dl5، در مردان 91/2 و در زنان 39/10 بود. شیوع کراتینین بالا در مردان بیشتر بود.این مطالعه مشخص نمود علاوه بر جنس ،اسیداوریک سرم ارتباط مستقیم با افزایش کراتینین در جمعیت ژاپن دارد (17). یکی ازمکانیسمهایی که ازطریق آن، اسیداوریک سبب تشدید آسیب کلیه می شود،ممکن است فعال سازی سیستم رنین آنژیوتانسین(RAS) باشد که نه تنها ازطریق افزایش فشارخون سیستمیک وگلومرولی، بلکه ازطریق اثرات فیبروژنیک مستقیم بر سلولهای کلیوی وعروقی است (18).

وجودهیپراوریسمی به طوراختصاصی در بیماران لوپوس بررسی نشده است و فقط دربیمارانی که همزمان مبتلا به لوپوس ونقرس بوده اند گزارش شده است (19). اگرچه در بیماران آرتریت روماتوئید که در آنها هم هیپراوریسمی غیرمعمول است،اسیداوریک سرم با بیماریهای قلبی عروقی ارتباط مستقلی داشته است، همچنین هیپراوریسمی بدون علامت وسطوح اسیداوریک سرم در بیماران آرتریت پسوریاتیک با تصلب شرایین تحت بالینی ارتباط داشته است (21،20).

درمطالعه ای در سال 2010که توسط سابیو[8] وهمکارانش انجام گردید، ارتباط اسید اوریک سرم با شاخصهای التهابی وتصلب شرایین در بیماران لوپوسی بررسی شد (11). 102زن مبتلا به SLE [9] به عنوان بخشی ازاین مطالعه مقطعی موردبررسی قرارگرفتند. سطح سرمی بالاتر از mg/dl2/6 به عنوان هیپراوریسمی درنظر گرفته شد.بیمارانی که مبتلا به هیپراوریسمی بودند عوامل خطر بیشتری از نظر قلبی عروقی داشتند که شامل فشار خون بالا،چاقی،سطوح بالای کلسترول،نارسایی کلیه و سندروم متابولیک بود.پروتئین واکنشی(CRP)[10] ،سطح فیبرینوژن وهموسیستئین ثبت شد. درتجزیه وتحلیل تعدیل نشده،سطح اسیداوریک سرم با،CRP، فیبرینوژن وهموسیستئین ارتباط داشت،همچنین درتحلیل رگرسیون خطی چندمتغیره،سطح اسیداوریک سرم به طورمستقل بامدت زمان ابتلابه بیماری SLE،کراتینین،کلسترول تام وسطح هموسیستئین درارتباط بود (11). یک مشکل مهم این بود که آیا اسید اوریک عامل خطر بیماریهای قلبی عروقی است یا اینکه بیماریهای قلبی عروقی با افزایش سطوح اسید اوریک ارتباط دارند. برای مثال اسیداوریک در بسیاری از گروههای پر خطر از نظر بیماریهای قلبی عروقی از قبیل زنان پس از یائسگی ،سیاه پوستان،وافراد با فشار خون بالا ویا مبتلابه سندروم متابولیک بالاتر است.علاوه براین،افزایش سریع هیپرتانسیون،چاقی،دیابت وبیماری کلیوی درصد سال گذشته در ایالات متحده همراه با افزایش پیشرونده در سطوح اسیداوریک سرم بوده است (22). در نهایت،اسیداوریک سرم با تصلب شرایین مرتبط بود ولی غیرمستقل از سن و سطوح هوموسیستئین است.باوجود این اسیداوریک سرم ممکن است که یک عامل فرعی برای آترواسکلروز تحت بالینی در زنان لوپوسی بدون شواهد بالینی بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک باشد (11). مطالعه حاضر جهت روشن نمودن نقش اسیداوریک در ارتباط بامیزان فعالیت وشاخصهای ایمونولوژیک بیماری لوپوس انجام شدکه نتایج آن نشاندهده ارتباط مستقیم سطوح اسیداوریک سرم با SLEDAI، Anti-dsDNA وESR است. این مطالعه یک

 

بررسی مقطعی بود که کلیه آزمایشات در یک نوبت گرفته شده بود بهتر است که مطالعه با نمونه گیری در   زمان های مختلف انجام شود.  بنابراین مطالعات بیشتر جهت تأیید نتایج ضروری می‌باشد.

 

 

نتیجه گیری

 ‌دراین مطالعه، بین سطوح سرمی اسیداوریک با SLEDAI ، Anti-dsDNA و ESR ارتباط مستقیم و معنی‌داروبا سطوح کمپلمانهاارتباط معکوس ومعنی داری مشاهده شد که بیانگر این موضوع می تواند باشد که سطوح بالا تر اسیداوریک با فعالیت بالاتر بیماری لوپوس مرتبط است. باتوجه به ارتباط معنی دار بین اسیداوریک سرم با معیارهای فعالیت لوپوس، اسید اوریک نیز می تواند به عنوان معیار فعالیت لوپوس در نظر گرفته شود ولی مطالعات بیشتری برای اثبات آن مورد نیاز است.


 
1. Wallace DJ. What’s new in the management of lupus since 2000? J Clin Rheumatol 2006 Dec;12(6):307-313.

2. Tassiulas IO, Boumpas DT. Clinical Features and Treatment of Systemic Lupus Erythematosus. Chapter 75 In: Firestein GS, Budd RC, Harris ED,  McInnes IB, Ruddy S, Sergent JS, et al. Kelley's Textbook of Rheumatology. 8th ed. Philadelphia: Saunders; 2008:1263-1300.

3. Fairhurst AM, Wandstrat AE, Wakeland EK .Systemic lupus erythematosus: multiple immunologic phenotypes in a complex genetic disease. Adv Immunol 2006:92:1-69.

4. Hess EV, Farhey Y. Epidemiology, genetics, etiology, and environment relationships of systemic lupus erythematosus.  Curr Opin Rheumatol 1994 Sep;6(5):474-480.

5. Edworthy  SM. Clinical manifestation of systemic lupus erythematosus. In: Harris ED, Ruddy S, Kelley WN, editors. Kelley's textbook of rheumatology. 7th ed. Philadelphia: Elsevier/Saunders; 2005. 1205-1215.

6. Bombardier C, Gladman DD, Urowitz MB, Caron D, Chang CH. Derivation of the SLEDAI. A disease activity index for lupus patients. The Committee on Prognosis Studies in SLE. Arthritis Rheum 1992;35(6):630-640.

7. Uribe AG, Vilá LM, McGwin G Jr, Sanchez ML, Reveille JD, Alarcón GS. The Systemic Lupus Activity Measure-revised, the Mexican Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI), and a modified SLEDAI-2K are adequate instruments to measure disease activity in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2004;31(10):1934-1940.

8. Martinon F, Petrilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inXammasome. Nature 2006 Mar 9;440(7081):237-241.

9. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ .Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med 2008 Oct 23;359(17):1811-1821.

10. Froncht A, Leek JC, Robbins DJ .Gout and hyperruicemia in systemic lupus erythematosus. Br J Rheumatol 1987 Aug;26(4):303-306.

11. Sabio JM, Vargas-Hitos JA, Mediavilla JD, Navarrete-Navarrete N, Zamora-Posadas M, Pérez-Vicente S, et al. Correlation of asymptomatic hyperuricaemia and serum uric acid levels with arterial stiffness in women with systemic lupus erythematosus without clinically evident atherosclerotic cardiovascular disease. Lupus 2010:19(5)591-598.

12. Yang Z , Liang Y , Li  C,Weiqiang X , Zhong R. Association of serum uric acid with lupus nephritis in systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int 2011 Jun;31(6):743-748.

13. Hovind P, Rossing P, Tarnow L, Johnson RJ, Parving HH .Serum uric acid as a predictor for development of diabetic nephropathy in type 1 diabetes––an inception cohort study. Diabetes 2009 Jul;58(7):1668-1671.

14. Hernandez J, Astudillo H, Escalante B. Angiotensin II stimulates cyclooxygenase-2 mRNA expression in renal tissue from rats with renal failure. Am J Physiol Renal Physiol 2002 Apr;282(4):F592-598.

15. Syrjänen J, Mustonen J, Pasternak A. Hypertriglyceridemia and hyperuricemia are risk factors for progression of IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2000 Jan;15(1):34-42.

16. Ohno I, Hosoya T, Gomi H, Ichida K, Okabe H, Hikita M. Serum uric acid and renal prognosis in IgA nephropathy. Nephron 2001 Apr;87(4):333-339.

17. Iseki K, Oshiro S, Tozawa M, Iseki C, Ikemiya Y, Takishita S. Significance of hyperuricemia on the early detection of renal failure in a cohort of screened subjects. Hypertens Res 2001 Nov;24(6):691-697.

18.Saito I, Saruta T, Kondo K, Nakamura R, Oguro T, Yamagami K, et al. Serum uric acid and the renin-angiotensin system in hypertension. J Am Geriatr Soc 1978 Jun;26(6):241-247.

19. Bajaj S, Fessler BJ, Alarcon GS. Systemic lupus erythematous andgouty arthritis: an uncommon association. Rheumatology (Oxford)  2004 Mar;43(3):349-352.

20. Panoulas VF, Milionis HJ, Douglas KM, Nightingale P, Kita MD, Klocke R, et al. Association of serumuric acid with cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2007 Sep;46(9):1466-1470.

21.Sabio JM, Vargas-Hitos JA, Mediavilla JD, Navarrete-Navarrete N, Zamora-Posadas M, et al. Asymptomatic hyperuricemia and serum uric acid concentration correlate with subclinical atherosclerosis in psoriaticarthritis patients without clinically evident cardiovascular disease. Semin Arthritis Rheum 2008;19(5):591-598.

22. Johnson RJ, Titte S, Cade JR, Rideout BA, Oliver WJ. Uric acid, evolution and primitive cultures. Semin Nephrol 2005 Jan;25(1):3-8.