رابطه ی کمبود ویتامین D با اختلالات متابولیک در بیماران با سندرم تخمدان پلی کیستیک

نوع مقاله: مقاله پژوهشی

نویسندگان

1 استادیار – فوق تخصص غدد و متابولیسم – مرکز تحقیقات غدد درون ریز- بیمارستان قائم- دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، ایران

2 دانشیار– فوق تخصص غدد و متابولیسم – مرکز تحقیقات غدد درون ریز- بیمارستان قائم- دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، ایران

چکیده

مقدمه
طبق آمار جهانی بیماری تخمدان پلی کیستیک (PCOS) حدود 10% زنان سنین باروری را تحت تاثیر قرار می دهد و بیماری زائی فراوانی دارد. کمبود ویتامینD از مشکلات شایع کل جوامع است.PCOS  و کمبود ویتامین D هر دو همراهی با سندرم متابولیک ومقاومت به انسولین  دارند. هدف از این مطالعه بررسی نقش  کمبود ویتامین D در بیمارانPCOS  در تشدید  اختلالات متابولیک این بیماران است.
روش کار
در این مطالعه مقطعی 50 بیمار مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک  در فواصل سالهای 1390- 1389 در بیمارستان قائم مشهد مورد بررسی قرار گرفتند. در تمام بیماران آزمایشات ناشتا شامل سطح قند خون ناشتا، سطح انسولین، پروفایل لیپیدی وسطح 25 هیدروکسی ویتامین D انجام شد. سپس بیماران 75 گرم گلوکز خوراکی جهت انجام تست تحمل گلوکز خوراکی دریافت کردند و قند دو ساعت بعد از دریافت گلوکز در آنها اندازه گیری شد. میزان مقاومت به انسولین با استفاده از فرمول HOMA-IR برای بیماران محاسبه شد. سطوح ویتامین D در بیماران با هم مقایسه گردید و رابطه کمبود سطح ویتامین  D  با شاخص های متابولیک در بیماران سنجیده شد. اطلاعات با آزمون های آنوا، کای اسکوئر، پیرسون، اسپیرمن بررسی شد.
نتایج
در این بررسی 7/62% از بیماران با معیار سطح 25 هیدروکسی ویتامین D کمتر از 20 نانوگرم در میلی لیتر کمبود ویتامین D داشتند.تفاوت معنی داری در میزان میانگین قند ناشتا، قند دو ساعت بعد از دریافت گلوکز، سطح کلسترول تام، لیپوپروتین با دانسیته پایین، لیپوپروتیین با دانسیته بالا و فشار خون در بین بیمارانی با و بدون کمبود ویتامین  Dوجود نداشت. بر خلاف انتظار سطح سرمی انسولین و مقاومت به انسولین و همچنین تری گلیسیرید در گروه ویتامین D کافی بیشتر از گروه دچار کمبود ویتامین D بود که بعد از حذف اثرات مداخله ای وزن این تفاوت دیگر معنی دار نبود.
نتیجه گیری
به نظر می رسد سطح ویتامین D اثرات مستقلی در اختلالات متابولیک بیماران PCOS ندارد و بیشترین فاکتور موثر در ایجاد اختلالات متابولیک افزایش وزن در این بیماران است.

کلیدواژه‌ها


عنوان مقاله [English]

Relation between vitamin D deficiency and metabolic disturbance in PCOS

نویسندگان [English]

  • Zahra Mazloum khorasani 1
  • Shokoufeh Bonakdaran 2
1 Associate Professor of Endocrine Research Center, School of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.
2 , Assistant Professor of Endocrine Research Center, School of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran
چکیده [English]

Introduction :
It is estimated that poly cystic ovarian syndrome (PCOS) affects about 10% of women in reproductive ages and has many morbidities. While vitamin D deficiency is a common problem in all countries, PCOS and vitamin D deficiency both have association with metabolic syndrome and insulin resistances. The aim of this study was to evaluate the role of vitamin D deficiency in the exacerbation of metabolic disturbances in PCOS.
Materials and Methods
In this study 50 patients with PCOS were evaluated. In total patients laboratory tests for FBS , Insulin, lipid profile, glucose tolerance test,25 (OH) D were carried out. The insulin resistance was calculated with HOMA-IR formula. Vitamin D levels compared in patients and the relation between vitamin D deficiency and metabolic parameters were evaluated.
Results:
With cut off point of vitamin D deficiency Conclusion:
  It seemed that vitamin D level did not have independent effect on metabolic disturbances in PCOS patients and the most effective factor in induction of the metabolic diseases was the effect of  weight in these patients.

کلیدواژه‌ها [English]

  • insulin resistance
  • Polycystic Ovarian Syndrome
  • Vitamin D

مقدمه

سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS)1 با میزان شیوع حدود 5-10% در جوامع مختلف به نظر شایعترین بیماری اندوکرین در خانمهای سن باروری می باشد( 1). این سندرم با وجود دو معیار از سه شاخص: عدم تخمک گذاری یا الیگواوولاسیون ، شواهد بالینی یا آزمایشگاهی افزایش سطوح آندروژن ها و نمای تخمدان پلی کیستیک در سونوگرافی تشخیص داده می شود(2) . مقاومت به انسولین و افزایش سطوح انسولین ناشی از مقاومت به آن و همچنین سایر اجزای سندرم متابولیک  شامل اختلال تحمل قند، اختلالات لیپیدی و افزایش فشار خون نیز دراین بیماران شایع است (3). کمبود ویتامین D در کل جوامع خیلی شایع است. طبق مطالعات انجام شده به نظر می رسد بیش از 50% جمعیت ایرانی دچار کمبود این ویتامین می باشند (4). یک تعداد از مطالعات جدید مبین رابطه بین کمبود ویتامین D و ایجاد و پیشرفت مقاومت به انسولین، ایجاد هیپرتانسیون، دیس لیپیدمی، ایجاد اختلال تحمل قند و دیابت و خلاصه افزایش شیوع چاقی و سندروم متابولیک می باشد (5-10). این تئوری توسط این فرضیه تایید می شود که ژن رسپتور ویتامین D تنظیم کننده حدود3  % از ژنهای بدن انسان از جمله ژن های درگیر در متا بولیسم گلوکز ولیپید و کنترل فشار خون می باشد (11). بعضی از مطالعات موجود نیز به شیوع بیشتر کمبود ویتامین D در بیماران PCOS و رابطه این کمبود با ایجاد مقاومت به انسولین در این بیماران اشاره کرده اند (12،13). با توجه به پلی مورفیسم هایی که در ژن رسپتور ویتامین D در جمعیت های خاص وجود دارد، هدف از این مطالعه بررسی میزان کمبود ویتامین D در بیماران    PCOSایرانی و مقایسه آن با گروه کنترل سالم و همچنین نقش کمبود ویتامین D در شاخص های متابولیک در بیماران بود.

 

روش کار

این مطالعه مقطعی در فواصل سالهای 1390- 1389 در بیمارستان قائم مشهد انجام شد. از بین بیمارانی که با شکایات شایع این سندرم به کلینیکهای غدد بیمارستان قائم مشهد به صورت سرپایی مراجعه کرده بودند، 50 زن انتخاب شدند.معیار تشخیصی این بیماران بر اساس معیارهای تشخیصی روتردام برای تشخیص PCOS بود. وجود دو معیار از سه معیار زیر برای تشخیص ضروری بود.  عدم تخمک گذاری یا الیگواوولاسیون ( یا تعداد سیکل ماهیانه کمتر از 6 سیکل در طی 12 ماه)، علائم کلینیکی یا بیوشیمیایی افزایش آندروژن ها ، شامل وجود آکنه، هیرسوتیسم ، آلوپسی و یا افزایش سطوح سرمی آندروژن ها، نمای پلی کیستیک با وجود 12 فولیکول یا بیشتر در هر تخمدان با قطر بین 9-2 میلی متر و یا افزایش حجم تخمدانی بیشتر از 10 سانتیمتر مکعب.

برای تشخیص سندرم تخمدان پلی کیستیک  باید سایر علل هیپر آندروژنیسم شامل هیپرپلازی آدرنال ارثی، کوشینگ،

هیپرپرولاکتینمی و هیپوتیروئیدی و یا تومور های مترشحه آندروژن ها رد می شد .لذا از تست های اختصاصی شامل بررسی سطح17 هیدروکسی پروژسترون در موارد مشکوک  به CAH و در موارد تست مشکوک استفاده از تست ACTH برای تایید تشخیص، اندازه گیری سطح پرولاکتین ،  بررسی سطح کورتیزول صبحگاهی بعد از تست دگزامتازون شبانه در موارد مشکوک به کوشینگ و تست های تیروئیدی استفاده شد و بیماران مبتلا به هر کدام از علل دیگر هیپرآندروژنی از این مطالعه کنار گذاشته شدند. همچنین بیمارانی که سابقه ای از بیماری کبدی، کلیوی، بدخیمی ها داشتند و یا در حال مصرف داروهایی نظیر گلوکوکورتیکوئید ها- ضد تشنج ها – مکمل های کلسیمی و ویتامینی بودند به علت مداخله با اندازه گیری سطح ویتامین D از این مطالعه کنار گذاشته شدند. گروه کنترل از جمعیت سالم بدون بیماری با آزمایشات طبیعی و هم سن و همجنس بیماران تنها جهت مقایسه سطح ویتامین D انتخاب شدند.

پس از انتخاب بیماران برای تمام بیماران پرسشنامه ای شامل بررسی قد ، وزن با شرایط استاندارد ، اندازه گیری فشار خون ، بررسی میزان اسکور هیرسوتیسم بر اساس تقسیم بندی فریمن گالوی(طبیعی :کمتر از 4،خفیف:4-9،متوسط:9-12،شدید:بیشتر از12) پر شد . از تمام بیماران 5 سی سی خون وریدی برای بررسی قند خون ناشتا، پروفایل لیپیدی، سطح انسولین گرفته شد. قند با روش گلوکز اکسیداز، لیپید ها با روش های آنزیماتیک چک شدندو انسولین با روش  ایمونورادیومتریک با کیت ایمونوتک ساخت کمپانی بک من با دقت برون آزمون4/3% و درون آزمون 3/4%اندازه گیری شد.اندازه گیری سطح 25 هیدروکسی ویتامین D با روش رادیو ایمونواسی با دقت برون آزمون 2/7% ودرون آزمون 3/7%بررسی شد. سپس تمام بیماران تحت تست دو ساعته تحمل گلوکز با استفاده از 75 گرم گلوکز قرار گرفتند و میزان قند دو ساعت بعد از مصرف گلوکز مجددا جهت بیماران چک شد. میزان مقاومت به انسولین با استفاده از فرمول ذیل محاسبه گردید.

HOMA-IR = BS ( mmol/lit ) × insulin ( micro unit/ lit )/22.5 بیماران به دو دسته کمبود ویتامین D ( سطح سرمی ویتامین کمتر از 20 نانوگرم بر میلی لیتر) و ویتامین D کافی ( سطح سرمی بیشتر از 20) تقسیم شدند.بررسی آماری با SPSS انجام شد.  جهت مقایسه متغیر های کمی بین گروه های تقسیم شده از آزمون آنوا در صورت توزیع نرمال و در صورت توزیع غیر طبیعی از کروسکال والیس استفاده شد. جهت بررسی متغیر های کیفی در گروهها از آزمون کای اسکوئر استفاده شد. رابطه بین سطح ویتامین D و متغیر های متابولیک در صورت توزیع طبیعی با روش پیرسون و در توزیع غیر طبیعی با اسپیرمن بررسی گردید. در تمام محاسبات 05/0p<   به عنوان  سطح معنی دار در نظر گرفته شد. مطالعه در کمیته اخلاق معاونت پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی مشهد به تصویب رسید و تمام بیماران فرم رضایت نامه اخلاقی را امضا کردند.

 

نتایج

مشخصات دموگرافیک و آزمایشگاهی پایه 50 بیمار در جدول1 نشان داده شده است. بیماران سطح ویتامین D معنی دار کمتری از گروه کنترل داشتند. پس از تقسیم بیماران به دو دسته با و بدون کمبود ویتامین D متغیر های مختلف در بین این دو دسته با هم مقایسه شدند که نتایج آن در جدول2 آورده شده است. همانطور که از نتایج این جدول مشخص است بیمارانی با سطح ویتامین D بالاتر میزان انسولین بالاتر و میزان مقاومت به انسولین بیشترمعنی داری نسبت به بیمارانی با سطوح ویتامین D کمتر از 20 دارند . همچنین تری گلیسیرید نیز در گروه با ویتامین D کافی بیشتر از بیمارانی با کمبود ویتامین D بود.

با نظر به نتایج این جدول که متناقض با مطالعات قبلی بود از آزمون لوجستیک استفاده شد تا اثرات وزن را در این مورد حذف کند و بعد از حذف اثر وزن مقادیر بالا هیچکدام دیگر در سطح معنی دار نبود.

 با نظر به تاثیر وزن به عنوان یک عامل مداخله گر در این نتایج، لذا متغیر ها 2 گروه نمایه توده بدنی  کمتر و بیشتر از 25 با هم مقایسه شدند که نتایج آنالیز آن در جدول3 لحاظ شده است.  

 با توجه به نتایج این جدول مشخص می شود که بیماران با اضافه وزن دارای مقادیر بالاتری از سطح انسولین و مقاومت به انسولین و میزان تری گلیسیرید می باشند که موید این مسئله است که نتایج جدول 2 به دلیل اثرات مداخله ای وزن در آن است.

 از ضریب همبستگی پیرسون و اسپیرمن برای بررسی رابطه سطح ویتامین D با سایر متغیر ها استفاده شد که نتایج آن در جدول شماره 4 نشان داده شده است.

همانطور که از اطلاعات جدول مشخص می گردد سطح سرمی ویتامین D رابطه معنی داری با هیچکدام از متغیر های کمی مورد مطالعه غیر از نمایه توده بدنی ندارد

بحث

در این مطالعه جمعیت بیماران با سندرم تخمدان پلی کیستیک مورد ارزیابی بالینی و آزمایشگاهی قرار گرفتند.هدف از این مطالعه بررسی ارتباط بین کمبود سطح ویتامین D واختلالات متابولیک در بیماران PCOSاست. براساس این  ارزیابی آزمایشگاهی در بیماران   کمبود ویتامین D شیوع قابل توجهی در بیماران PCOS  داشته است، به طوری که 7/62% از این بیماران دارای سطح ویتامین D کمتر از ng/dl 20 بوده اند.کمبود ویتامین D به عنوان یک بیماری شایع در بسیاری کشورها مطرح می شود وطبق تخمین ،شیوع کمبود ویتامین D

 

در ایالات متحده تا حدود 50%در برخی جمعیتها گزارش شده است (14).در بسیاری کشورهای پیشرفته بیشتر ویتامین D افراد  از غذاهایی که غنی از این ویتامین هستند مانند غذاهای دریایی یاتوسط دریافت مواد غذایی غنی شده با ویتامین D مانند شیر وغلات دریافت شده ومابقی آن از سنتز پوستی 7دهیدرو کلسترول تحت اثر اشعه ماورائ بنفش تامین می شود.بر اساس مطالعات مشابه  قبلی کمبود ویتامین  D در جامعه ایرانی بصورت شایعی تخمین زده میشود ،به طوری که بیشتر از 50%جمعیت ایرانی کمبود ویتامین Dداشته اند (4).به نظر می رسد با توجه به اینکه استفاده از غذاهای دریایی حاوی ویتامین D ونیز مواد غذایی غنی شده با این ویتامین در کشور ایران عمومیت ندارد، کمبود ویتامین د در کشور ما شیوع بیشتری نسبت به سایر کشورها دارد.مطالعات متعددی مبین این است که دربیماران با سندرم تخمدان پلی کیستیک کمبود ویتامین D به طور شایعتری دیده می شود (15).به نظر می رسد از آنجا که پاتوژنز سندرم تخمدان پلی کیستیک قرابت زیادی با مقاومت به انسولین وچاقی دارد لذا یک علت عمده اختلالات متابولیک از جمله کمبود ویتامین D  در این بیماران وجود اضافه وزن ویا چاقی در این افراد باشد. شواهدی مبنی بر ارتباط معکوس بین BMI  وسطح ویتامینD وجود دارد(18-16) .اما چرا بیماران با وزن بالاتر سطح ویتامین   Dپایینتری نسبت به سایر افراد آن اجتماع دارند.چندین تئوری در این زمینه مطرح شده است واز آن جمله این که  در افراد چاق سهم عمده ای از ویتامین Dکه محلول در چربی است در بافت چربی محصور می شود و بنابر این دسترسی ویتامین D در جریان خون وسطح ویتامین Dدر خون کاهش می یابد (19). تئوری دیگری که در این زمینه مطرح می شود بدین صورت است که افراد چاق کمتر در معرض نور آفتاب قرار میگیرند ولذا سنتز پوستی کمتری از ویتامین Dدارند (15).

پس از تقسیم بیماران به دو دسته با و بدون کمبود ویتامین D متغیر های مختلف در بین این دو دسته با هم مقایسه شدند.

در مقایسه متغیر ها در دو دسته بیماران PCOS با و بدون کمبود ویتامین D تفاوت معنی داری در متغیر های متابولیک از جمله قند خون ناشتا ،قند خون دو ساعت بعد از مصرف گلوکز ،کلسترول،  ,LDL,HDL  وهمچنین فشارخون سیستولی ودیاستولی مشاهده نشد.درحالی که در برخی مطالعات ارتباط منفی قابل توجهی بین سطح ویتامین Dوفاکتورهای متابولیک مانند گلوکز ناشتا وگلوکز تحریک شده ،انسولین ،تری گلیسیرید ،کلسترول وفشارخون سیستولی ودیاستولی وجود داشته است (16). در بررسی این تناقض با برخی مطالعات شاید بتوان علت را تعداد محدود نمونه های مطالعه حاضر دانست ویا تفاوتهای نژادی در پلی مورفیسم ژن ویتامین D در جامعه مورد بررسی وسایر مطالعات در جوامع دیگر را در نظر گرفت.

در مطالعه حاضرکه  بیماران با سندرم تخمدان پلی کیستیک به دو گروه با کمبود ویتامین D وویتامینD کافی تقسیم بندی شدند در بیماران با ویتامین D کافی سطح تری گلیسیرید و انسولین ومقاومت به انسولین به طور معنی داری بیشتر از افراد با کمبود ویتامینD  بود.اما با نظر به اینکه چاقی نقش عمده ای دراختلالات متابولیک این بیماران می تواند داشته باشد اثر مداخله ای وزن مد نظر قرار گرفته و اثرات وزن در این پارامترها با روش آماری لوجستیک حذف شد و بعد از آن تفاوت قابل توجهی در این پارامترها مشاهده نشد.بدین معنی که ارتباط کمبود ویتامین D با افزایش وزن همچنان تایید می شود.  

براساس نتایج فوق به نظر می رسد که اثرات BMI  بالاتر بر اختلالات متابولیک بارزتر از اثرات کمبود ویتامینD در این بیماران باشد.در افراد با BMI  بالاتر اختلالات متابولیک با شیوع بیشتر وبارزتر نسبت به  افراد با وزن طبیعی وجود دارد.وجود فاکتور مقاومت به انسولین در بیماران با وزن بالاتر توجیه کننده این اختلالات متابولیک است.

از آنجایی که بیماری سندرم تخمدان پلی کیستیک یک بیماری با پاتو ژنز مولتی فاکتوریال است و یکی از عمده ترین پاتوژنزها در این بیماران مقاومت به انسولین و افزایش وزن است  وجود اختلالات عمده متابولیک فوق و افزایش وزن در این افراد کاملا قابل توجیه بوده ومشابه با سایر مطالعات است (3).

از سایر نتایج این مطالعه این بود که ارتباط مثبتی بین سطح ویتامین D وBMIمشاهده شد که متناقض با مطالعات قبلی است ( 17). در بررسی علت ارتباط مثبت بین سطح ویتامین D وBMI  که خلاف انتظار اولیه در این مطالعه بود، شاید بتوان این تئوری را مطرح کرد که احتمالااین رابطه به دلیل مصرف بیشتر مواد غذایی حاوی ویتامین   D در بیماران چاقتر باشد .

در مطالعات قبلی در بیماران PCOS کمبود ویتامین D به صورت قابل توجهی توسط شدت درجه آدیپوسیتی در بافتها تخمین زده می شود و به نظر می رسد بیماران چاق با این سندروم بیشتر دچار کمبود ویتامین D باشند که این نتیجه مخالف با نتیجه حاصل از مطالعه حاضر بود (20).اما در مطالعه مشابهی با مطالعه حاضر نیز ارتباط بین بیماری PCOS و کمبود ویتامین  D مورد سوال قرار گرفته است (18). از محدودیتهای این مطالعه تعداد کم بیماران  و عدم بررسی 1و25 هیدروکسی ویتامین  Dاست، اما می تواند پایه ای جهت مطالعات آینده محسوب شود.

نتیجه گیری

به نظر می رسد سطح ویتامین D اثرات مستقلی در اختلالات متابولیک بیماران PCOS ندارد و بیشترین فاکتور موثر در ایجاد اختلالات متابولیک افزایش وزن در این بیماران است.

 

 

 

References:

1-Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(9):3078-3082.

2- Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, Filandra FA, Tsianateli TC, Spina GG, et al. A survey of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(11):4006-4011.

3- Amato MC, Galluzzo A, Merlino S, Mattina A, Richiusa P, Criscimanna A, et al. Lower insulin sensitivity differentiates hirsute from non-hirsute Sicilian women with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2006;155(6):859-865.

4- Moradzadeh K, Larijani B, Keshtkar AA, Hossein-Nezhad A, Rajabian R, Nabipour I, et al. Normative values of vitamin D among Iranian population: a population based study. Int J Osteoporos Metab Disorders2008; 1: 8-15.

5- Pittas AG, Lau J, HU F, Dawson-Hughes B. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(6):2017-2029.

6- Witham MD, Nadir MA, Struthers AD. Effect of vitamin D on blood pressure: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2009 ;27(10):1948-1954.

7- Michos ED, Melamed ML. Vitamin D and cardiovascular disease risk. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008;11(1):7-12.

8- McCarty MF. Poor vitamin D status may contribute to high risk for insulin resistance, obesity, and cardiovascular disease in Asian Indians. Med Hypotheses 2009; 72(6): 647-651.

9- Grethen E, McClintock R, Gupta CE, Jones R, Cacucci BM, Diaz D, et al. Vitamin D and hyperparathyroidism in obesity. J Clin Endocrinol Metab 2011;96 (5):1320-1326 .

10- Reis JP, von Muhlen D, Kritz-Silverstein D, Wingard DL, Barrett-Connor E. Vitamin D, parathyroid hormone levels, and the prevalence of metabolic syndrome in community-dwelling older adults. Diabetes Care 2007 Jun;30(6):1549-1555.

11- Thys-Jacobs S, Donovan D, Papadopoulos A, Sarrel P, Bilezikian JP .Vitamin D and calcium dysregulation in the polycystic ovarian syndrome. Steroids 1999 Jun;64(6):430-435.

12- Hahn S, Haselhorst U, Tan S, Quadbeck B, Schmidt M, Roesler S, et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with insulin resistance and obesity in women with polycystic ovary syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2006 Nov;114(10):577-583.

13- Kotsa K, Yavropoulou MP, Anastasiou O, Yovos JG. Role of vitamin D treatment in glucose metabolism in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2009; 92(3): 1053-1058.

14- AUForrest KY, Stuhldreher WLSO. Prevalence and correlates of vitamin D deficiency in US adults. Nutr Res 2011;31(1):48-54.

15- Li HW, Brereton RE, Anderson RA, Wallace AM, Ho CK. Vitamin D deficiency is common and associated with metabolic risk factors in patients with polycystic ovary syndrome. Metabolism 2011 Oct;60(10):1475-1481.

16- Wehr E, Pilz S, Schweighofer N, Giuliani A, Kopera D, Pieber TR, et al.

Association of hypovitaminosis D with metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome.

Eur J Endocrinol 2009;161(4):575-582.

 

17-Hahn S, Haselhorst U, Tan S, Quadbeck B, Schmidt M, Roesler S, et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with insulin resistance and obesity in women with polycystic ovary syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006 Nov;114(10):577-583c.

18-Yildizhan R, Kurdoglu M, Adali E, Kolusari A, Yildizhan B, Sahin HG. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome. Arch Gynecol Obstet 2009 Oct;280(4):559-563.

19-Lagunova Z, Porojnicu AC, Lindberg F, Hexeberg S, Moan J. The dependency of vitamin D status on body mass index, gender, age and season. Anticancer Res 2009 Sep;29(9):3713-3720.

20-Muscogiuri G, Policola C, Prioletta A, Sorice G, Mezza T, Lassandro A, et al. Low levels of 25(OH)D and insulin-resistance: 2 unrelated features or a cause-effect in PCOS? Clin Nutr 2012 Aug;31(4):476-480.