پلاسمای غنی از پلاکت ((Platlete- Rich plasma ، روشی جدید در درمان استئوآرتریت زانو

نوع مقاله: مقاله پژوهشی

نویسندگان

1 -.دستیار تخصصی بیماری های داخلی، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران

2 دانشیار گروه روماتولوژی،مرکز تحقیقات روماتولوژی، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران

3 - استاد گروه ایمونولوژی، مرکز تحقیقات ایمونولوژی، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران

4 دانشیار گروه هماتولوژی اطفال، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران

5 استادیار گروه بیوشیمی بالینی، مرکز تحقیقات بیوشیمی و تغذیه، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران

چکیده

استئوآرتریت شایع‌ترین بیماری مفصلی است که در طی یک فرایند دژنراتیو مزمن،منجر به تخریب پیشرونده غضروف مفصلی می شود. شایعترین مفصل درگیر نیز، مفصل زانو است. متاسفانه تاکنون درمان قطعی و مؤثری برای استئوآرتریت شناسایی نشده است. درمان‌های فعلی  عمدتاً مبتنی بر کاهش درد و التهاب هستند، اثرات محدود و کوتاه‌مدتی در کنترل علائم و بهبود کیفیت زندگی بیمار دارند. روش های درمانی جدید، با توجه به ظرفیت محدود ترمیم خودبخودی غضروف مفصلی، رویکردی به سمت ترمیم غضروف دارند. در مطالعات متعددی ثابت شده است که تعداد سلول‌های مزانشیمال در مایع سینوویال مبتلایان به استئوآرتریت به طور خودبخود افزایش قابل توجهی (تا 7 برابر) می‌یابد؛ اما این سلول‌ها احتمالاً به علت ناکافی بودن تعداد و عدم مواجهه با مقدار کافی فاکتورهای رشد قادر به بازسازی مؤثر بافت‌های آسیب‌دیده نیستند. درمان با پلاسما غنی از پلاکت(PRP) که محیطی غنی حاوی غلظت‌های بالا از فاکتورهای رشد مختلف است، می‌تواند به عنوان راه حلی برای تحریک این سلولها به همانندسازی و بازسازی بافت‌های آسیب‌دیده مفصلی و استخوانی مطرح گردد. در مطالعه حاضر به بحث پیرامون رویکردهای گوناگون درمانی استئوآرتریت زانو و بررسی دقیق تر تاثیر درمانی تزریق PRP بر مفصل زانوی استئوآرتریتی شده است. با توجه به مطالعات مورد بررسی می‌توان چنین نتیجه گرفت که تزریق PRP  احتمالا می تواند تا حدی نشانگر آینده ای امیدبخش برای درمان علامتی استئوآرتریت زانو، خصوصا در درجات پایین آن باشد؛ با این وجود  برای اثبات این فرضیه بررسی های بیشتر و مطالعات دقیقی مورد نیاز است

کلیدواژه‌ها


عنوان مقاله [English]

Platlete- Rich plasma

نویسندگان [English]

  • sara jalali jeivan 1
  • Tayebeh asadi 1
  • Zhale shariati 2
  • Jalil tavakol afshari 3
  • Ali ghasemi 4
  • Daryoush hamidi alamdari 5
چکیده [English]

 
Osteoarthritis is one of the most common forms of joint disease which leads to chronic and progressive cartilage destruction through unremitting degenerative process. 
Knee osteoarthritis is the most common involved joint. Unfortunately, there is no effective and radical treatment of osteoarthritis so far.
Current treatments are only able to decrease pain and inflammation, but their effects upon disease control are limited. Additionally, quality of life gets better for short period of time.  The goal of new recent treatments is based on cartilage repair with respect to its limited capacity for repair.
 Many research studies have showed that the number of mesenchymal cells in synovial fluid is increased spontaneously by seven folds in osteoarthritis; but aging cartilage is not capable for full renovation due to insufficient growth factors and low number of new developed mesenchymal cells. Platelet-rich plasma (PRP) which is rich of high concentration of different growth factors is a pathway for stimulation of cell proliferation and renewing of degenerated joint.
This review article, is discussing about different variety of novel treatments in osteoarthritis particularly effects of PRP in knee osteoarthritis. Platelet –rich plasma could be an effective treatment in osteoarthritis in future. However, more investigations and significant efforts are under way to validate outcome and demonstrate the impact of increasingly effective emerging therapies in osteoarthritis.        

مقدمه

استئوآرتریت شایع‌ترین بیماری مفصلی است و به عنوان اصلی‌ترین علت ناتوانی در سنین کهنسالی شناخته می‌شود (1). این بیماری پیشرونده با درگیر کردن مفاصل سینوویال در طی یک فرایند دژنراتیو مزمن،منجر به تخریب پیشرونده غضروف مفصلی، تغییر شکل استخوان زیر غضروفی، کاهش فضای مفصلی، استخوان‌سازی نابهنجار در سطح و حاشیه مفصل (استئوفیت) و در نهایت از بین رفتن کارکرد طبیعی مفصل می‌شود. (1).

در تخریب مفصل زانو عوامل محیطی و ارثی نقش دارند،. عوامل خطر شامل سن بالا، چاقی، تروما، سابقه ژنتیکی ، جنس مونث،  کاهش هورمون های جنسی، عفونت، رسوب کریستال، هموگلوبینوپاتی و بعضی اختلالات متابولیک است. عواملی چون پارگی لیگامان های محافظ مفصل زانو بویژه لیگامان صلیبی قدامی(anterior collateral ligment ACL)، پارگی مینیسک و در یک راستا نبودن(mal alignment) t  استخوان های دو طرف مفصل زانو نیز، موجب استئوآرتریت زودرس می شوند(1،6،7). تظاهرات بالینی بیماری شامل درد وابسته به فعالیت و خشکی مفصل می باشد ، خشکی مفصل در ابتدای صبح (معمولا کمتر از 30 دقیقه) و پس از بی حرکتی های کوتاه مدتgel phenomenon دیده می شود (1).

گاهی اختلال در عضلات اطراف مفصل زانو موجب خالی کردن زانو یا  قفل شدن آن می شود(1). ضعف عضلانی و اختلالات حسی – حرکتی از جمله عوامل اتیولوژیک آرتروز زانو  شناخته شده اند، در این بین ضعف عضله چهار سر  ران به عنوان یک ریسک فاکتور اولیه در نظر گرفته می شود که حتی گاهی پیش از آتروفی یا شروع درد اتفاق می افتد (.(7،8).

تغییرات رادیوگرافیک مفصل زانوی استئوآرتریتی نیز بیشتر شامل باریک شدگی فضای مفصلی، تشکیل استئوفیت، اسکلروز و کیست های ساب کندرال می باشد . در این بیماری، تظاهرات بالینی و رادیوگرافیک، همیشه ارتباط مستقیمی ندارند.

طبق گزارش اخیر سازمان جهانی بهداشت WHO))این بیماری تا سال 2020 در سطح چهارمین عامل ایجاد ناتوانی فیزیکی در جهان قرار می گیرد. طبق این گزارش 28% جمعیت بالای 65 سال جهان، به این بیماری مبتلا هستند و سالانه معادل 4800 میلیون یورو هزینه تحمیلی این بیماری به سیستم بهداشت و درمان می باشد (2).

مطابق گزارش‌های موجود، در ایران و جهان، شایعترین مفصل درگیر در مبتلایان به استئوآرتریت، مفصل زانو می‌باشد (2،3).

شیوع استئوآرتریت در ایران، در مناطق روستایی 16% و در مناطق شهری 15% برآورد شده است (4). شیوع آرتروز زانو نیز در مناطق شهری و روستایی 76/9% تا 3/19% گزارش شده است(3،5). آمار مذکور، مؤید شیوع بالای ابتلا به استئوآرتریت زانو در کشور است (از هر 5/6 نفر 1 نفر) که با توجه به افزایش متوسط سنی جامعه، شیوه زندگی و عادات نادرست قابل توجیه می‌باشد. این امر، پژوهش در زمینه درمان های کارامد این بیماری، که بار بهداشتی و اقتصادی بالایی در کشور ایجاد کرده است، ضروری می‌سازد.

در مطالعه حاضر به بحث پیرامون رویکردهای گوناگون درمانی استئوآرتریت زانو و بررسی دقیق تر تاثیر درمانی تزریق PRP بر مفصل زانوی استئوآرتریتی پرداخته شده است.

منابع مورد بررسی در این  مطالعه شامل کتب مرجع داخلی، کارآزمایی های بالینی، مقالات مروری و مقطعی، قابل دسترسی از پایگاه های Medline و Pubmed ، تا تاریخ دسامبر2013 است. تمرکز مطالعه بر بررسی تاثیر تزریق داخل مفصلی PRP در بهبود شرایط بیماران مبتلا به استئوآرتریت زانو می باشد.

درمان های رایج استئوآرتریت و چالش های مربوطه:

درمان‌های فعلی استئوآرتریت شامل (ضدالتهاب‌های غیراستروئیدی، گلوکوکورتیکوئید و هیالورونیک اسید، عمدتاً مبتنی بر کاهش درد و التهاب هستند اما اثرات محدود و کوتاه‌مدتی در کنترل علائم و بهبود کیفیت زندگی بیمار دارند (1،9،10). استامینوفن ضد درد انتخابی است و در موارد وجود التهاب و مقاومت به استامینوفن از داروهای ضدالتهاب غیر استروئیدی (non steroidal anti-inflammtory drugs,NSAIDs) استفاده می شود که در حداکثر دوز 30% موثرتر از استامینوفن هستند. (1).

شایعترین عارضه مصرف NSAIDs عوارض گوارشی مانند سوءهاضمه ، تهوع، زخم پپتیک و خونریزی گوارشی می باشد. تشدید نارسایی احتقانی قلب ، افزایش فشار خون ، اختلالات کبدی، کلیوی ، تنفسی و عصبی نیز از عوارض دیگر مصرف این داروها می باشند. بروز یا تشدید آسم و مننژیت آسپتیک هم از عوارض گزارش شده اند (11).

به لحاظ این مشکلات، مصرف این داروها در سال های اخیر کمتر توصیه می شود.

تزریق داخل مفصلی گلوکوکورتیکوئیدها نیز تنها به مدت یک تا دو هفته قادر است، درد ناشی از سینویت را کاهش می دهد (1 ). در مجموع می‌توان گفت درمان‌های رایج موجود، بر کاهش علائم بیماری و نه متوقف ساختن پیشرفت پاتولوژی تمرکز دارند. این واقعیت، ضرورت جهت‌گیری به سمت روش‌های درمانی جدید که متوجه علت اصلی بیماری باشند را مشخص می‌سازد.

از طرفی دیگر، درمان‌های جراحی با استفاده از پروتز یا پیوند استئوکندرال نیز علی‌رغم اینکه به طور موقت منجر به بهبود نسبی بیمار می‌شوند، اما تأثیر پایداری نداشته و در بهترین حالت تا 15 سال دوام خواهند داشت (6). به علاوه به دنبال آرتروپلاستی زانو، بیمار در معرض خطراتی نظیر ترومبوز وریدهای عمقی (deep vein thrombosis DVT)  و ترومبوآمبولی وریدی (venous thrombosis VT) ، قرار می گیرد که حتی با وجود مراقبت های پیشگیرانه ممکن است تا 10 % بیماران، طی سه ماه بعد از جراحی دچار VTE  شوند (12).

رویکردهای جدید در درمان علتی استئوآرتریت زانو:

روش های درمانی جدید، مانند پیوند کندوروسیت اتولوگ (autologus chondrocyte transplantation ACT)، که بر ترمیم خودبخودی غضروف مفصلی متمرکز است ، رویکردی به سمت ترمیم غضروف دارند. در روش ACT، از غضروف بیمار بیوپسی گرفته شده و کندوروسیت های آنرا جدا سازی می کنند، سپس کندروسیت ها را کشت می دهند و  با آن نقص غضروف را پر می کنند. که البته هنوز در مورد تمایز زدایی و ادغام نسبتا ضعیف ایمپلنت با بافت غضروف بحث های زیادی وجود دارد (13).. جدیدترین رویکرد، استفاده از سلول های بنیادی مزانشیال، به جای کندروسیت ها است، این روش در مدل های حیوانی نتایج بسیار خوبی داشته و در انسان نیز در حال مطالعه و بررسی است و امروزه به جایگاه ویژه ای دست یافته است(13).

در مطالعات متعددی ثابت شده است که تعداد سلول‌های مزانشیمال در مایع سینوویال مبتلایان به استئوآرتریت به طور خودبخود افزایش قابل توجهی (تا 7 برابر) می‌یابد؛این در حالی است که امکان یافتن این سلولها در مایع سینوویال افراد سالم بسیار کم و ناچیز بوده است(14،15). در حقیقت این‌گونه به نظر می‌رسد که تعداد سلول‌های مزانشیمال موجو در مایع سینوویال با درجه پیشرفته بودن بیماری و میزان آسیب‌دیدگی غضروف ارتباط مستقیم داشته باشد(15). اما این سلول‌ها احتمالاً به علت ناکافی بودن تعداد و  عدم مواجهه با مقدار کافی فاکتورهای رشد قادر به بازسازی مؤثر بافت‌های آسیب‌دیده نیستند. درمان با پلاسما غنی از پلاکت(PRP) که محیطی غنی حاوی غلظت‌های بالا از فاکتورهای رشد مختلف است، می‌تواند به عنوان راه حلی برای تحریک این سلولها به همانندسازی و بازسازی بافت‌های آسیب‌دیده مفصلی و استخوانی مطرح گردد (16). تزریق داخل مفصلی PRP (بدون حضور سلول‌های بنیادی) نیز در مطالعات انسانی و حیوانی متعدد منجر به بازسازی بافت و بهبود علائم بیماران شده است (17،16). استفاده از سلول‌های بنیادی نظیر سلول‌های مزانشیمی نه تنها ساختار مفصل آسیب‌دیده، بلکه جنبه‌های ضد‌التهابی و تعدیل سیستم ایمنی1 را نیز تحت تأثیر قرار می‌دهد ((18).). قابلیت استخراج و تکثیر این سلول‌ها به مقادیر بالا و امکان تمایز به سلول‌های مختلف خصوصاً سلول‌های کندروژنیک؛ سلول‌های مزانشیمال را به عنوان مناسب‌ترین گزینه برای مهندسی بافت غضروف‌های آسیب‌دیده مطرح ساخته است(19). این سلول‌ها به بافت‌های اسکلتی-عضلانی خصوصاً نقاط آسیب‌دیده مهاجرت می‌کنند و با توجه به اینکه دارای خاصیت چسبندگی بالا مانند فیبروبلاست‌ها هستند، در آن محل مقیم شده و به طور اختصاصی به بازسازی بافت‌های اطرف می‌پردازند(10،18،19).

 

استفاده ازPRP در درمان استئوآرتریت:

PRP یک فرآورده خونی اتولوگ می باشد که از طریق سانتریفوژ خون به دست می آید. از آغاز دهه 1990تا کنون  "فاکتورهای رشد" به یک موضوع داغ در جهان پزشکی  تبدیل شده اند .واضح است که فاکتورهای رشد نقش محوری در بهبود همه انوع زخم ها بازی می کند. اولین تحقیقات در مورد استفاده از PRP، در اوایل دهه 1970 گزارش شده است. اما با توجه به تجهیزات لازم عظیم و گران قیمت (40،000 دلار در سال 1996) و نیاز به مقدار زیادی از خون بیمار ( cc450) تولید آن فقط در اتاق عمل مقدور بود. با آغاز دهه ، 1990 گزارشات متعددی از تاثیر مناسب PRP در جراحی های  فک و صورت، لثه، جراحی زیبایی، و ترمیم پوست و زخم، منتشر شد (20).

از اوایل قرن21،استفاده از PRP در ارتوپدی جهت التیام شکستگی ها وپیوند استخوان گسترش یافت.موفقیت بیشتر این امر در التیام بافت همبندی درپزشکی ورزشی بودet al.    Sampson S,در سال 2008 اولین مطالعه ی انسانی در مورد تاثیرPRP  جهت درمان مشکلات مزمن تاندونی را منتشر کردند. این مطالعه ازکاهش 93% درد درطول مدت دو سال پیگیری بیماران حکایت داشت (16).

با توجه به استقبال گسترده از PRPدر بهبود آسیب های ورزشی، پژوهشگران در صدد تعیین اعتبار استفاده ازPRP  برای ترمیم صدمات لیگامنت ها و تاندون، استئوآرتریت زانو، فرسایش غضروف زانو، تاندونیت مزمن آرنج وکشیدگی و پارگی عضله هستند(20).

 

بحث

مهم ترین معضل در مطالعات مربوط به بررسی تاثیر بالینی تزریق PRP  در درمان آرتروز زانو، عدم وجود حجم استاندارد و فاصله و تعداد دفعات تزریق استاندارد می باشد؛ همچنین استفاده از ضد انعقادها، عوامل فعال کننده، و تکنیک های جداسازی آن نیز بسیار متنوع است (21). در مجموع، بررسی مطالعات انجام شده در سال های اخیر، تاثیر درمان باPRP،خصوصا در بیماران مبتلا به استئوارتریت خفیف رااثبات کرده اند.

 

پاتل2 و همکاران در سال 2012 در کشور هند ،78 بیمار مبتلا به استئوآتریت زانو  را طی مطالعه ای تصادفی و دو سو کور مورد بررسی قرار دادند.در این مطالعه بیماران به سه گروه تقسیم شدند که دو گروه تحت درمان با تزریق  prp قرار گرفتند. یک گروه تنها بر روی یک زانو و گروه دیگر بر روی هر دو زانو با فاصله ای 3 هفته ای.بعد از پیگیری بیماران طی دوره هایی 6 هفته ای،3 و 6 ماه بعد از تزریق، رابطه معنی داری بین تزریق prpو بهبود بیماران در مقایسه با گروه کنترل مشاهده شد (22). همچنین در مطالعه ای که توسط جانگ3 و همکاران در طی سال های 2008-2010 در رابطه با تاثیر prp  بر 65 بیمار مبتلا به  استئوارتریت با درجه پایین صورت گرفت کاهش درد بیماران بعد از 8/8 ماه گزارش شد .( 23). در مطالعه گبی4 و همکاران  نیز، در سال 2013 ،80 بیمار که دارای آرتروز زانو درجه 3بر اساس درجه بندی Kelgeren Lawrence بود، به مدت 12 ماه پیگیری شدند و مشخص شد این درمان در کاهش درد و بهبود کیفیت زندگی بیماران مفید است .(24).  اما در کارآزمایی بالین ای که در سال 2012 توسط فیلاردو5 و همکاران در کشور ایتالیا انجام شد ، 109 بیمار به صورت تصادفی در دو گروه تحت درمان با تزریق داخل مفصلی هیالورونیک اسید (55 نفر) و   prp(54 نفر) تقسیم شدند و بعد از پیگیری بیماران  طی 2، 6 و 12 ماه بعد از تزریق ،گروه prp نتیجه ای بهتر از گروه هیالورونیک اسید نشان نداد و این روش درمانی جز برای بیماران با درجه پایین آسیب دیدگی پیشنهاد نشد(25). طی مطالعه ای که  اسپاکووا6 و همکاران در کشور اسلواکی انجام دادند نیز،120 بیمار با استئوارتریت درجه 1،2،3 که به صورت تصادفی انتخاب شدند به مدت 3و 6 ماه مورد پیگیری قرار گرفتند و از طریق 1womac  تاثیرprp برای درمان مراحل اولیه oa تایید شد(26). در مورد غلظت موثر، سید احمد رییس سادات و همکاران در سال 2012، 65بیمار کم تر از 75سال را 6 ماه بعد از تزریق به وسیله پرسشنامه womac مورد ارزیابی قرار دادند که در نهایت رابطه معناداری بین غلظت prp و میزان بهبودی مشاهده نشد (27).

دکتر امیر خوشبین و همکاران در سال 2013، طی یک مطالعه سیستماتیک ، تعداد 157مطالعه کارآزمایی بالینی درمان استئوآرتریت زانو با prp را مورد بررسی قرار داند که در این میان 6 مطالعه با پیگیری بالای 24 هفته مورد متاآنالیز قرار گرفتند، نتایج این بررسی طبق معیار های( ikdc) International knee documentation committeeو  womac ، حاکی از آن بود که تزریق prp، تاثیر قابل توجهی در بهبود بیماری داشته است اما بررسی ( visual analogue scaling) vas تفاوت معناداری را نشان نداد.

 این مطالعه در نهایت تزریق متوالی prp، طی 6 ماه را، برای بهبود استئوآرتریت خفیف درجه یک یا دو  (mild to moderate) زانو، موثر اعلام می کند، اما به عوارض جانبی غیر اختصاصی آن نیز اشاره دارد (21).

اما به طور کلی مطالعات منتشر شده مؤید تأثیر تزریق داخل مفصلی PRP بر بهبود بیماران مبتلا به استئوآرتریت بوده اند. با این وجود،

 

 

 

مهمترین سؤالها در حال حاضر حجم استاندارد، فاصله و تعداد دفعات تزریق استاندارد، لزوم  استفاده از ضد انعقادها، عوامل فعال کننده، و تکنیک های جداسازی آن  می باشند که در مطالعات  آینده باید پاسخ داده شوند.

 

نتیجه گیری

تزریق داخل مفصلی PRP   می تواند نتایج امیدبخشی برای درمان استئوآرتریت زانو ، خصوصا در انواع خفیف آن به همراه داشته باشد. ؛با این وجود  بررسی های بیشتر و مطالعات دقیقی مورد نیاز است



 

 
 

  1. Feslson DT. Osteoarthritis. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J, editors. Harrison's Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York: McGraw-Hill; 2012.
  2. Woolf AD, Pfleger B. Burden of major musculoskeletal conditions. Bull World Health Organ 2003; 81(9):646-656.
  3.  Davatchi F, Jamshidi AR, Banihashemi AT, Gholami J, Forouzanfar MH, Akhlaghi M, et al. WHO-ILAR COPCORD Study (Stage 1, Urban Study) in Iran. J Rheumatol 2008 Jul;35(7):1384.
  4. Davatchi F. Rheumatic diseases in the APLAR region. APLAR  J Rheumatol 2006;9: 5-10.
  5. Davatchi F, TehraniBanihashemi A, Gholami J, Faezi ST, Forouzanfar MH, Salesi M, et al. The prevalence of musculoskeletal complaints in a rural area in Iran: a WHO-ILAR COPCORD study (stage 1, rural study) in Iran. ClinRheumatol 2009 Nov;28(11):1267-1274. 
  6. Sinusas K. Osteoarthritis: diagnosis and treatment. Am Fam Physician 2012; 85(1):49-56.
  7. Hurley MV. The role of muscle weakness in the pathogenesis of osteoarthritis. Rheum Dis Clin North Am May 1999;25(2):283-298.
  8. Slemenda C, Brandt KD, Heilman DK, Mazzuca S, Braunstein EM, Katz BP, et al. Heilman, Steven Mazzuca, Ethan M. Braunstein, Barry P. Katz, Fredric D. Wolinsky; Quadriceps Weakness and Osteoarthritis of the Knee. Ann Intern Med 1997 Jul;127(2):97-104.
 

  1. Roberts S, Genever P, McCaskie A, De Bari C. Prospects of stem cell therapy in osteoarthritis. Regen Med 2011 May;6(3):351-366.
  2. Hunziker EB. Articular cartilage repair: basic science and clinical progress. A review of the current status and prospects. Osteoarthritis Cartilage 2002 Jun;10(6):432-463.
  3. Risser A, Donovan D, Heintzman J, Page T. NSAID prescribing precautions. Am Fam Physician 2009 Dec 15;80(12):1371-1378.
  4. Baser, Onur. Prevalence and economic burden of venous thromboembolism after total hip arthroplasty or total knee arthroplasty. Am J Managed Care 2011;17(1):S6.
  5. Mobasheri A, Csaki C, Clutterbuck AL, Rahmanzadeh M, Shakibaei M. Mesenchymal stem cells in connective tissue engineering and regenerative medicine: applications in cartilage repair and osteoarthritis therapy. Histol Histopathol 2009 Mar;24(3):347-366.
  6. Sekiya I, Ojima M, Suzuki S, Yamaga M, Horie M, Koga H, et al. Human mesenchymal stem cells in synovial fluid increase in the knee with degenerated cartilage and osteoarthritis. J Orthop Res 2012 Jun;30(6):943-949.
  7. Jones EA, Crawford A, English A, Henshaw K, Mundy J, Corscadden D, et al. Synovial fluid mesenchymal stem cells in health and early osteoarthritis: detection and functional evaluation at the single-cell level. Arthritis Rheum 2008 Jun;58(6):1731-1740.
  8. Sampson S, Gerhardt M, Mandelbaum B. Platelet rich plasma injection grafts for musculoskeletal injuries: a review. Curr Rev Musculoskelet Med 2008 Dec;1(3-4):165-174.
  9. Saito M, Takahashi KA, Arai Y, Inoue A, Sakao K, Tonomura H, et al. Intraarticular administration of platelet-rich plasma with biodegradable gelatin hydrogel microspheres prevents osteoarthritis progression in the rabbit knee. Clin Exp Rheumatol 2009 Mar-Apr;27(2):201-207.
  10. Chen FH, Tuan RS. Mesenchymal stem cells in arthritic diseases. Arthritis Res Ther 2008;10(5):223.
  11.  Qi Y, Feng G, Yan W. Mesenchymal stem cell-based treatment for cartilage defects in osteoarthritis. Mol Biol Rep 2012 May;39(5):5683-5689.
  12. Donna A. The new age of  prolotherapy. Practical Pain Manag 2010;10(4).
21. Khoshbin A. The Efficacy of Platelet-Rich Plasma in the Treatment of Symptomatic Knee Osteoarthritis: A Systematic Review With Quantitative Synthesis. J Arthroscopic Related Surg 2013;29(12): 2037-2048.

22. Patel S, Dhillon MS, Aggarwal S, Marwaha N, Jain A. Treatment with platelet-rich plasma is more effective than placebo for knee osteoarthritis: a prospective, double-blind, randomized trial. Am J Sports Med 2013 Feb;41(2):356-364.

23. Jang SJ, Kim JD, Cha SS.  Platelet-rich plasma (PRP) injections as an effective treatment for early osteoarthritis Eur J Orthop Surg Traumatol 2013 Jul;23(5):573-580.

24. Gobbi  A. Platelet Rich Plasma (PRP) in Osteoarthritis.  Platelet-Rich Plasma:Springer Berlin Heidelberg;2014. 231-236.

25. Filardo G, Kon E, Di Martino A, Di Matteo B, Merli ML, Cenacchi A, et al. Platelet-rich plasma vs hyaluronic acid to treat knee degenerative pathology: study design and preliminary results of a randomized controlled trial.

 BMC Musculoskelet Disord 2012 Nov 23;13:229.

26. Spaková T, Rosocha J, Lacko M, Harvanová D, Gharaibeh A. Treatment of Knee Joint Osteoarthritis with Autologous Platelet-Rich Plasma in Comparison with Hyaluronic Acid. Am J Phys Med Rehabil 2012 May;91(5):411-417.

27. Raeissadat SA, Rayegani SM, Babaee M, Ghorbani E. The Effect of Platelet-Rich Plasma on Pain, Function, and Quality of Life of Patients with Knee Osteoarthritis. Pain Res Treat 2013