آیا رابطه ای بین سطح فاکتور بازدارنده فعال کننده پلاسمینوژن 1 با رتینوپاتی دیابتی و شدت آن در بیماران دیابتی نوع دو وجود دارد؟

نوع مقاله: مقاله پژوهشی

نویسندگان

1 دانشیار غدد و متابولیسم، مرکز تحقیقات غدد، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران

2 فلوشیپ رتین، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران

چکیده

مقدمه
افزایش سطح فاکتور بازدارنده فعال کننده پلاسمینوژن PAI-1)) از موارد شناخته شده برای افزایش خطر بیماریهای قلبی عروقی در بیماران دیابتی است ولی نقش آن در عوارض میکروواسکولر دیابت کاملا مشخص نیست. هدف از این مطالعه بررسی سطح PAI-1 در ایجاد و شدت رتینوپاتی دیابتی بود.
روش کار
این مطالعه توصیفی مقطعی در سال 1391-1392 در کلینیک غدد بیمارستان قائم مشهد انجام شد. 175 بیمار دیابتی تیپ 2 در این مطالعه انتخاب شدند. نمونه سرمی ناشتا جهت بررسی سطح قند ناشتا- هموگلوبین گلیکوزیله – لیپید ها- کراتی نین –سطح PAI-1 از تمام بیماران اخذ شد . نمونه ادراری جهت بررسی نسبت میکروآلبومین به کراتی نین از بیماران گرفته شد. سپس تمام این بیماران جهت بررسی رتینوپاتی احتمالی به چشم پزشک ارجاع شدند. ارتباط بین تمام اندکس های سرمی به ویژه PAI-1و رتینوپاتی مورد ارزیابی قرار گرفت.نتایج با نرم افزار SPSS وآزمون های آنوا، تی  و من ویتینی بررسی شد.
نتایج
در این مطالعه 59 بیمار (9/33%) رتینوپاتی داشتند. ارتباط معنی داری بین  وجود رتینوپاتی با سطح دفع آلبومین ادراری - فشار خون سیستولیک و افزایش سطح هموگلوبین گلیکوزیله بدست آمد ولی رابطه ی معنی داری بین وجود رتینوپاتی و سطح سرمی PAI-1 پیدا نشد. سطح PAI-1 بین بیمارانی با رتینوپاتی پرولیفراتیو با غیر پرولیفراتیو تفاوت معنی داری نداشت.
نتیجه گیری
سطح سرمی  PAI1با وجود وشدت رتینوپاتی در بیماران دیابتی رابطه ای نداشت ولی این نتیجه نیاز به بررسی بیشتر توسط مطالعات کلینیکی وسیعتر دارد.

کلیدواژه‌ها


عنوان مقاله [English]

Is Plasminogen activator inhibitor-1 associated with diabetic retinopathy and its severity in type 2 diabetic patients?

نویسندگان [English]

  • Shokoufeh Bonakdaran 1
  • Naser Shoeibi 2
1 Associate professor of endocrinology- endocrine research center- Ghaem hospital- mashhad- iran
2 Fellowship of retina, Retina research center, Khatam Hospital, Mashhad University of Medical Sciences, mashhad, iran
چکیده [English]

Introduction: Plasminogen activator inhibitor 1(PAI-1) is a known cardiovascular risk marker in diabetes but its role in microvascular disease is not clear. The aim of this study was to evaluate relationship between serum PAI-1 level and presence and severity of retinopathy in type 2 diabetic patients.
Methods: 175 type 2 diabetic patients were selected. Fasting vein samples were taken for assessment of fasting blood sugar, HbA1C, lipid profiles, creatinin and PAI-1. Urine was taken for assessment of microalbumin to creatinine ratio. All these patients then referred to the ophthalmologist for the evaluation of probable retinopathy. The correlation between serum indices like PAI-1 and retinopathy was assessed.
Results: 59 patients (33.9%) had retinopathy. There was significant relation between albuminuria, systolic blood pressure and HbA1c with diabetic retinopathy. There was not significant relationship between retinopathy and serum PAI-1 level. PAI-1 was not different between non proliferative retinopathy compared with proliferative retinopathy.
Conclusion:No significant statistical association was found between serum PAI-1 level and occurrence of retinopathy and its severity in diabetic patients but this observation remains to be determined by large clinical studies.
 

کلیدواژه‌ها [English]

  • Diabetes
  • Retinopathy
  • Plasminogen activator inhibitor 1
  • hemostasis"t

مقدمه

دیابت شایعترین بیماری متابولیک است که منجر به عوارض مزمن متعددی از جمله عوارض میکرو و ماکروواسکولر می شود. نوع دو دیابت جمعیت بیشتری از افراد دیابتی را تشکیل می دهد که متاسفانه شیوع آن با ماشینی شدن جوامع در حال افزایش است  . رتینوپاتی دیابتی از مهمترین عوارض مزمن دیابت به شمار می آید ودیابت شایعترین علت کوری در افراد سن 20 تا 65 سال در جوامع صنعتی می باشد (1). بر اساس یک مطالعه در ایران پره والانس رتینوپاتی دیابتی در افراد دیابتی نوع دو 37% تخمین زده شده است (2). مطالعات  دیگر نیز در ایران موید پره والانس بالایی از رتینوپاتی دیابتی در جمعیت ایرانی است(3). فیزیوپاتولوژی رتینوپاتی دیابتی روند پیچیده ای است. گرچه وجود هیپرگلیسمی مزمن به عنوان شایعترین علت ایجاد رتینوپاتی دیابتی مطرح می باشد ولی نقش عوامل متعددی از جمله هیپرتانسیون- سیگار-هیپرلیپیدمی -آنمی-درگیری کلیوی وافزایش فاکتور های رشد و التهاب در ایجاد و تشدید رتینوپاتی دیابتی اثبات شده است (5،4) .

PAI-1 [1]به عنوان مهار کننده عمده فعال کننده های پلاسمینوژن بافتی (TPA ) می باشد. TPA  باعث تبدیل پلاسمینوژن غیر فعال به پلاسمین فعال می گردد که خود پلاسمین باعث دگرده شدن فیبرین  clotمی شود. بنابر این افزایش PAI-1 باعث کاهش تولید پلاسمین و افزایش ریسک بیماریهای ترومبوتیک مانند انفارکتوس میوکارد و سکته های مغزی می شود. PAI-1 در شرایط طبیعی در بدن به مقادیر بسیار کمی وجود دارد ولی ساخت آن تحت بعضی از شرایط پاتولوژیک و افزایش عواملی نظیر فاکتور های التهابی یا پروتروبوتیک افزایش می یابد. از این عوامل محرک می توان افزایش سطح TGF beta – تومور نکروزیس فاکتور آلفا و اینتر لوکین 1 را نام برد که باعث تحریک ساخت PAI-1 می گردد(6). بنابراین شاید بتوان از PAI-1 به عنوان یک پاسخ التهابی در بدن یاد کرد. در مطالعات متفاوتی اثبات شده است که سطح PAI-1 در بیماران دیابتی بالاتر است (8-7). رابطه ی سطح PAI-1 با عوارض ماکروواسکولر دیابت شناخته شده است ولی این رابطه با حوادث میکروواسکولر دیابت اثبات کامل نشده و در مقالات یافته های ضد و نقیضی در این رابطه وجود دارد. هدف از این مطالعه بررسی رابطه سطح PAI-1 با وجود و شدت رتینوپاتی دیابتی در بیماران دیابتی نوع دو در جمعیت ایرانی است.

 

روش کار

این مطالعه به روش توصیفی مقطعی بر 175 بیمار دیابتی نوع دو مراجعه کننده به کلینیک های غدد انجام شد. بیماران دیابت نوع یک وبیمارانی با شرح حال از بیماری حاد یا التهابی قبلی، بدخیمی، نارسایی کبدی یا کلیوی،حاملگی، شیردهی از مطالعه کنار گذاشته شدند. سن – جنس- وزن – قد- فشار خون سیستولیک و دیاستولیک- طول مدت شناسایی دیابت و همچنین شرح حال دارویی بیمار از بیماران گرفته شده و یادداشت شد. وجود و شدت درگیری چشمی در بیماران با معاینه فوندوسکوپیک و در صورت نیاز فلوئوروسین آنژیوگرافی از بیماران توسط یک افتالمولوژیست مجرب انجام گردید. بیماران بر اساس معاینه فوندوسکوپیک به سه دسته کلی تقسیم بندی شدند :

بیماران بدون درگیری چشمی (NDR)

بیمارانی با رتینوپاتی دیابتی نان پرولیفراتیو

(NPDR)

بیمارانی با رتینوپاتی دیابتی پرولیفراتیو( PDR)

میزان توده بدنی (BMI )بیماران بر اساس فرمول وزن به کیلوگرم به قد به متر به توان دو برای بیماران محاسبه گردید. فشار خون بیماران از بازوی سمت راست در حالت نشسته پس از ده دقیقه استراحت گرفته شد و هیپرتانسیون با وجود فشار خون سیستولیک بیشتر یا مساوی 130 میلی متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک بیشتر مساوی 85 میلی متر جیوه و یا شرح حال مصرف داروی آنتی هیپرتانسیو در بیماران تعریف گردید.

نمونه خون بیماران در حالت ناشتا اخذ شد و جهت بررسی سطح قند ناشتا- هموگلوبین گلیکوزیله – لیپید ها - سطح PAI-1 فرستاده شد. گلوکز پلاسمایی ناشتا با روش گلوکز اکسیداز ( Human, Germany) – کلسترول ¸تری گلیسیرید و HDL با روش آنزیماتیک ( PARSAZMMON, Karaj, iran) اندازه گیری شد.  LDL بر اساس فرمول فریدوال (LDL= Total cholesterol – (HDL+ TG/5)) محاسبه شد. HbA1C با روش کروماتوگرافی ستونی ( Biosource kit, Barcelona, spain) اندازه گیری شد. اسید اوریک با روش فوتومتریک و HSCRP با روش ایومونوتوربیدومتری بررسی شد.PAI-1 با روش الیزا با استفاده از کیت  PAI-1 Human Elisa Kit (Novex) با حساسیت کمتر از 16/0 نانوگرم در میلی لیتر انجام شد . یک نمونه تصادفی ادرار جهت بررسی سطح میکروآلبومین و کراتینین از بیماران گرفته شد . در صورت وجود میکرآلبومینوری در بیماران نمونه مجدد تکرار گردید. نسبت میکروآلبومین ادراری بیشتر از 30 و کمتر از 300میلی گرم به ازای گرم کراتی نین ادرار به عنوان میکروآلبومینوری و در نسبت های بالاتر از 300 به عنوان ماکروآلبومینوری در نظر گرفته شد .

محاسبات آماری با استفاده از SPSS  انجام شد. نتایج به شکل MEAN±SD   لحاظ شد. متغیر های بالینی و آزمایشگاهی بیماران پس از تقسیم بندی بیماران به سه دسته بر اساس معاینات چشم پزشکی با یکدیگر مقایسه شدند. جهت بررسی متغیر هایی با توزیع طبیعی از تی دانشجویی  و یا  آنوا استفاده شد و متغیر های کمی با توزیع غیر طبیعی با من ویتینی با یکدیگر مقایسه شدند. در تمام آنالیز های اماری p<0.05 به عنوان سطح معنی دار در نظر گرفته شد. انجام این مطالعه توسط کمیته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی مشهد تصویب شده است.

نتایج

این مطالعه در سال 1391- 1392 در کلینیک غدد بیمارستان قائم مشهد انجام شد. در این مطالعه 175 بیمار ( 130 بیمار مونث و 45 بیمار مذکر) شرکت داشتند که مشخصات دموگرافیک و آزمایشگاهی پایه ای آنها در جدول شماره 1 آمده است.

پره والانس رتینوپاتی دیابتی در بین بیماران 9/33% (59 بیمار) بود که از بین آنها 8%(14 بیمار) رتینوپاتی پرولیفراتیو و 9/25%( 45 بیمار)  رتینوپاتی غیر پرولیفراتیو داشتند. مقایسه پارامتر های کلینیکی و آزمایشگاهی بیماران بر اساس وجود و یا عدم وجود رتینوپاتی در جدول شماره2 آمده است.

همانطور که از اطلاعات این جدول مشخص است بیمارانی با رتینوپاتی افزایش سطح معنی داری در میزان فشار خون سیستولیک – میزان هموگلوبین گلیکوزیله و نسبت دفع آلبومین به کراتینین ادراری را نسبت به بیماران بدون رتینوپاتی دیابتی دارند . این در حالی است که تفاوت معنی داری در سایر متغیر ها از جمله سطح PAI-1 بین این دو دسته بیماران

دیده نمی شود گرچه سطح این فاکتور در بیمارانی با رتینوپاتی بیشتر از سایر بیماران است ولی این افزایش از نظر آماری معنی دار نمی باشد.

پس از این تقسیم بندی کلی جهت بررسی دخالت عوامل مختلف در شدت درگیری چشمی بیماران به دو دسته بیمارانی با رتینوپاتی غیر پرولیفراتیو و بیماران با رتینوپاتی پرولیفراتیو تقسیم بندی شدند و متغیر های مختلف در بین این دوگروه با یکدیگر مقایسه شدند که نتایج در جدول شماره3 آورده شده است.

بر اساس اطلاعات این جدول مشخص شد که تفاوت معنی داری تنها در  سطح اسید اوریک در بیمارانی با درگیری چشمی نسبت به گروههای دیگر وحود دارد . سطح PAI-1  و سایر متغیر های کمی در بین دو گروه تفاوت معنا داری نداشت.

جهت مشخص شدن رابطه سطح PAI-1 با عوارض دیابت و نقش احتمالی آن آنالیز آماری انجام شد که نتایج آن در جدول شماره 4 آمده است.

بر اساس اطلاعات این جدول گرچه سطح PAI-1 در بیمارانی با رتینوپاتی - نفروپاتی و درگیری قلبی بیشتر از بیمارانی بدون این درگیری ها هستند ولی اختلاف در بین این بیماران از نظر آماری در هیچکدام از عوارض معنی دار نبود.

 

بحث

هدف نقش فاکتور های انعقادی و فیبرینولیتیک در بیماران دیابتی و غیر دیابتی به عنوان یکی از عوامل مهم دخیل در ایجاد و پیشرفت بیماری های قلبی عروقی کاملا پذیرفته شده است .افزایش PAI-1   که در کاهش روند فیبرینولیز دخالت دارد به عنوان یک فاکتور شناخته شده در ایجاد بیماریهای قلبی عروقی و حتی یک فاکتور شناخته شده مستقل و غیر وابسته جهت ایجاد دیابت محسوب می شود (9-11). علیرغم نقش اثبات شده افزایش PAI-1 در عوارض ماکروواسکولر دیابت دخالت این فاکتور در ایجاد و یا تشدید عوارض میکروواسکولر دیابت کاملا شناخته شده نیست و اطلاعات ضد و نقیضی در این رابطه وجود دارد. در این مطالعه اختلاف معنی داری بین بیماران دیابتی با درگیری چشمی نسبت به بیمارانی بدون درگیری چشمی در سطح PAI-1 پیدا نشد حتی سطح این فاکتور بر اساس شدت رتینوپاتی نیز بررسی شد که تفاوت معنی داری بین بیمارانی با رتینوپاتی غیر پرولیفراتیو نسبت به بیمارانی با درگیری پرولیفراتیو چشمی در سطح این فاکتور وجود نداشت. این نتیجه مغایر با بعضی از مطالعات انجام شده در این زمینه است. ارم[2]  و سایر همکارانش سطح بالاتری از PAI-1 را در بیماران دیابتی با درگیری چشمی نسبت به بیمارانی بدون رتینوپاتی نشان دادند (12). در مطالعه که با هدف بررسی عوارض قلبی عروقی در بیماران دیابتی که درمان اگرسیو قند خون را انجام داده اند نسبت به بیمارانی که درمانهای معمول قند خون را انجام داده اند انجام شد نقش بسیاری از متغیرها از جمله سطح PAI-1 در ایجاد و پیشرفت رتینوپاتی دیابتی نیز بررسی شد. در این مطالعه مشخص شد که سطوح بازال بالاتر از PAI-1 به عنوان یک فاکتور مستقل از سایر فاکتور های شناخته شده نظیر سن- سطح لیپید ها- درگیری کلیوی و... درایجاد رتینوپاتی دیابتی عمل می کند(13)  در مطالعه ای که توسط ژانگ[3] و سایر همکارانش در بیماران دیابت نوع دو جهت شناسایی عوامل پیش گویی کننده برای ایجاد رتینوپاتی پرولیفراتیوانجام شد محققین به این نتیجه رسیدند که افزایش سطح PAI-1  به صورت معنی داری همراه با رتینوپاتی پرولیفراتیو بوده است، در این مطالعه سایر عوامل دخیل مستقل در ایجاد رتینوپاتی پرولیفراتیو شامل افزایش فشار خون سیستولیک و دیاستولیک و همچنین طول مدت دیابت و سابقه فامیلی مثبت بوده است (14).  یان[4]  و سایر همکارانش نیز در مطالعه ای نتیجه گرفتند که افزایش سطح PAI-1 شاید منجر به ایسکمی رتینال شده و همراه با افزایش استرس های اکسیداتیو باشد (15).

در مقابل در مطالعه ای توسط براژیونیس[5] و سایر همکارانش مشخص شد که سطح بالاتر PAI-1 با اثرات مستقلی همراه با ریسک کمتر از درگیری چشمی می باشد که این نتیجه کاملا متناقض با نتایج مطالعات ذکر شده در بالا بود (16).

پولات[6] و سایر همکارنش در مطالعه ای در بیماران دیابتی نوع یک تفاوتی در میزان سطح PAI-1 در بیمارانی با درگیری چشمی نسبت به بیمارانی بدون درگیری چشمی و حتی افراد گروه کنترل سالم پیدا نکردند که این نتایج مشابه با مطالعه حاضر در بیماران دیابتی نوع دو بود(17).

مانند سایر مطالعات در این مطالعه نیز رابطه ی معنی داری بین رتینوپاتی با افزایش فشار خون وجود داشت که این با سایر مطالعات در این زمینه همخوانی دارد (18). در این مطالعه گرچه
بین عدد قند ناشتا و وجود رتینوپاتی رابطه ای دیده نشد ولی متوسط هموگلوبین گلیکوزیله بطور معنی داری در بین بیماران با رتینوپاتی بیشتر از دسته بیماران بدون رتینوپاتی بود. این به علت این است که هموگلوبین گلیکوزیله افینیته زیادی برای اکسیژن دارد که افزایش آن باعث ایجاد آنوکسی بافتی شده و در نتیجه بیمار را مستعد درگیری میکروآنژیوپاتی و ماکروآنژیوپاتی می کند(19).

همچنین مشابه سایر مطالعات در مطالعه حاضر رابطه مستقیم معنی داری بین وجود رتینوپاتی و میزان دفع آلبومین ادراری وجود داشت. علاوه بر اینکه افزایش قند خون و فشار خون باعث درگیری رتین و کلیه با مکانیسم مشابه می شود به نظر دخالت فاکتور های دیگر مشترک نیز در این درگیری ها وجود دارد. درگیری کلیه باعث ایجاد فشار خون بیشتر و افزایش سطح فیبرینوژن و لیپوپروتئین ها می شود که خود مکانیسمی جهت درگیری رتین نیز به شمار می آید لذا رابطه این دو کاملا قابل توجیه است.

 

نتیجه گیری

در نهایت در مطالعه حاضر رابطه ای بین سطح PAI-1  با رتینوپاتی و شدت آن در بیماران دیابتی نوع دو دیده نشد گرچه مطالعات وسیع تر با بررسی همزمان سایر مارکر های هموستاتیک در این رابطه پیشنهاد می شود.