بررسی تاثیر دی پیریدامول در درمان هیپوفسفاتمی در گیرندگان پیوند کلیه

نوع مقاله: مقاله پژوهشی

نویسندگان

1 استادیارگروه داخلی، دانشکه پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی مشهد

2 دانشگاه علوم پزشکی مشهد

3 نفرولوژیست

4 دانشجوی پزشکی (انترن)، دانشکده پزشکی ، دانشگاه علوم پزشکی مشهد،

چکیده

مقدمه
 هیپوفسفاتمی می­تواند در بیماران گیرنده پیوند کلیه دیده شود. دی پیریدامول سبب افزایش جذب توبولی فسفات در بعضی از شرایط کلینکی میشود. در حال حاضر اطلاعات اندکی در باره اثرات این دارو در بیماران پیوندی وجود دارد.
روش کار
 در مطالعه حاضر 28 بیمار پیوند کلیوی که کمتر از 9 ماه از پیوند سطح سرمی فسفرکمتر از 2 میلی گرم در دسی لیتر آن­ها می­­­گذشت، انتخاب شدند و پس از بررسی اولیه از نظر کلسیم، فسفر، PTH ، GFR و renal tubular reabsorption of pi دوز تجمعی استروئید، سطح سرمی iminoral آن­ها،این بیماران تحت درمان با دی پیریدامول 75 میلی گرم 4 بار در روز قرار گرفتند و سپس در پایان 3 هفته مجددا بررسی فوق تکرار شد و نتایج به­دست آمده مقایسه شدند. 
نتایج
هیچ کدام از بیماران دارویی که متابولیسم فسفات را تغییر دهد دریافت نمی­کردند. متوسط سطح سرمی و سطح ادراری فسفات قبل از درمان به­ترتیب برابر با 36/0± 68/1 و 32/735 میلی­گرم در دسی لیتر و پس از درمان متوسط سطح سرمی و ادراری فسفات به­ترتیب برابر با 72/0 ± 47/2 و 91/667 بود. در سطح سرمی فسفات و مقدار جذب توبولی آن قبل و پس از درمان با دی پیریدامول اختلاف قابل توجه­ای مشاهده شد، اما در سطح ادراری اختلاف قابل توجه­ای مشاهده نشد.
نتیجه­گیری
 درمان کوتاه مدت با دی پیریدامول می­تواند سبب افزایش سطح سرمی و افزایش جذب توبولی فسفات شود. در این مطالعه اثرات منفی بر فانکشن کلیه با این درمان مشاهده نشد.

کلیدواژه‌ها


عنوان مقاله [English]

Investigating the Effect of Dipyridamole on Hypophosphatemia Treatment in Kidney Transplant Recipients

نویسندگان [English]

  • Mahin Ghorban-sabagh 1
  • Fatemeh Nazemiyan 2
  • Abbas-Ali Zeraati 2
  • Mousa Maleki-Abardeh 3
  • Reza Javidi-Dasht-Bayaz 4
1 Assistant Professor of Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences
2 Professor of Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences Assistant Professor of Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences
3 Nephrologist
4 MD student (Intern), Faculty of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences
چکیده [English]

Introduction:Hypophosphatemia can be seen in renal transplant recipients. Hyperparathyroidism, glucocorticoid treatment, and impairment of renal tubular phosphate reabsorption are the most common causes of hypophosphatemia in these patients.
It is well-known that dipyridamole enhances renal tubular phosphate reabsorption in some clinical conditions. We did not find any information about the effect of dipyridamole in renal transplant recipients (RTRs) with hypophosphatemia. For this reason, we decided to give dipyridamole 28 RTRs with hypophosphatemia.
Subjects & methods:A total of 28RTRs whose serum phosphate and creatinine levels were below 2.5 mg/dl and 2 mg/dl, respectively, were included in this study. None of the patients received drugs altering phosphate metabolism and they did not change their routine diets. Urinary phosphate excretion and tubular phosphate reabsorption (TPR) were calculated before 3 weeks after dipyridamole treatment.
Results:The mean levels of serum and urine (daily) phosphate and TPR were 1.68±0.36 mg/dl, 725.32±544.25 mg/day and 999.44±0.4, respectively. After treatment, the mean levels of serum-urine phosphate and TPR were 2.47±0.72 mg/dl, 667.91±259.85 mg/day and 999.69±0.22, respectively.
Serum phosphate level and TPR were found to be significantly different before and after dipyridamole therapy.
No significant change was observed in phosphate level before and after dipyridamole therapy.
Conclusion:On Short-term dipyridamole treatment no negative effect was observed on renal functions in these cases. Although the number of cases included in this study is small, dipyridamole is an effective choice in management of hypophosphatemic RTRs.

کلیدواژه‌ها [English]

  • hypophosphatemia
  • Renal transplantation
  • dipyridamole

مقدمه

هیپوفسفاتمی یکی از مشکلات شایع پس از انجام موفق پیوند کلیه به­خصوص در هفته­ها و ماه­های اول پس ازانجام پیوند می­باشد و در برخی از رفرانس­ها شیوع آن تا 90% گزارش شده است . اما ممکن است ایجاد هیپوفسفاتمی تا 12 ماه پس از پیوند به تاخیر افتد و گاهی برای چندین سال پایدار بماند (1-2).

 اگرچه در گذشته علت هیپوفسفاتمی پس از پیوند را هیپرپاراتیروئیدیسم ثالثیه می­دانستند، مطالعات اخیر مطرح کننده نقش FGF23 به عنوان علت هیپوفسفاتمی است (3-4). هیپوفسفاتمی پس از پیوند می­تواند سبب ایجاد اختلال در عملکرد لکوسیتی و پلاکت­ها، اختلالات مغزی ونارسایی تنفسی و  قلبی و حتی رابدومیولیز شود (5).

گاید لاین درمانی مشخص برای این عارضه به­درستی تعریف نشده است و درمان جایگزینی فسفات اگرچه کمک کننده است اما می­تواند سبب هایپر پاراتیروئیدیسم ثانویه و هم­چنین افزایش خطر سنگ کلیه شود.

در بیماران غیر پیوندی دی پیریدامول سبب کاهش دفع ادراری فسفات و افزایش سطح سرمی فسفر می شود اما در بیماران پیوندی این موضوع کاملاً ثابت نشده است.

در این مطالعه بیماران پیوند کلیه و هیپوفسفاتمی به مدت 3 هفته تحت درمان با دی پیریدامول قرار گرفتند و تاثیر این دارو در افزایش سطح سرمی فسفر بررسی شد.

روش کار

در مطالعه حاضر بیماران پیوند کلیوی با گذشت  کمتر از 9 ماه از پیوند که سطح سرمی فسفر کمتر از 2 میلی گرم در دسی لیتر و کراتینین کمتر از 8/1 میلی­گرم در دسی لیتر داشتند انتخاب شدند. در ابتدا این بیماران از نظر کلسیم ، فسفر،PTH ، ویتامین D، GFR و tmpi/GFR renal tubular reabsorbtin) (

دوز تجمعی استروئید، سطح سرمی سیکلوسپورین، ادرار 24 ساعته از نظر کلسیم و فسفر و Cr مورد بررسی قرار گرفتند. سپس  بیماران را تحت درمان با دی پیریدامول 75 میلی گرم 4 بار در روز قرار داده و در پایان 3 هفته مجدداً بررسی­های فوق تکرار شدند و نتایج به­دست آمده مقایسه و تحت ارزیابی قرار گرفتند.(جدول1)

میزان جذب توبولی فسفات از فرمول زیر محاسبه شد:

TRP= 1-(UP/PP) (PCr/UCr)

هیچ­کدام از بیماران مصرف داروهای موثر بر متابولیسم فسفر را نداشتند و نیز ترکیبات کلسیم و ویتامین D، آلومینیوم هیدروکسید و sevelamer را مصرف نمی­کردند. به بیماران توصیه شد که در مدت مطالعه، رژیم غذایی مشابه قبل، مصرف نمایند.

داده­های توصیفی به صورت میانگین + انحراف معیار بیان شدند. مقایسه­های قبل و بعد از مداخله با آزمون تی زوجی یا معادل نانپارامتریک آن، آزمون ویلیکاکسون انجام شد. تحلیل آماری با استفاده از نرم­افزار SPSS (نسخه 15) انجام شد. 5%p< از نظر آماری معنی دار در نظر گرفته شد.

نتایج

در مدت مطالعه 28 بیمار با میانگین سن 38 سال با انحراف معیار 74/12 و حداقل سن 10سال  و حداکثر 63 سال مورد بررسی قرار گرفتند. در بررسی یافته­های حاصل از پژوهش مشخص شد که از 28 بیمار 50% زن و 50 % مرد بودند.

نتایج مطالعه حاضر نشان داد که میزان فسفر و کلسیم سرم و باز جذب لوله­ای فسفر به طور معنی­داری پس از درمان با دی پیریدامول افزایش یافته است(نمودار1). میزان کلسیم ادراری پس از درمان با دی پیریدامول کاهش نشان داد که با (test pair t) 05/0< p در حد مرزی معنی دار بود(نمودار2). میزان فسفر ادرار پس از درمان با دی پیریدامول کاهش نشان داد ولی این کاهش به لحاظ آماری معنی دار نبود .) 57/0=(pair t test) (p میزان کراتینین سرم و ادرار و سطوح 25 هیدروکسی ویتامین PTH , D تفاوت معنی­داری نشان ندادند. 

سطوح سرمی فسفر قبل و بعد از درمان با دیپیریدامول به تفکیک جنس نیز بررسی شد که در هر دو جنس سطوح سرمی فسفر پس از درمان به طور معنی­داری افزایش نشان داد . (جدول 2)

در مطالعه حاضر ارتباط مستقیم و معنی­داری بین بازجذب لوله­ای فسفر و سطح فسفر سرم پس از درمان با دی پیریدامول مشاهده شد.  بر این اساس به ازای بازجذب 1 میلیگرم فسفر 62/0 میلی­گرم در دسی لیتر فسفر سرم افزایش یافته است .

در مطالعه حاضر ارتباط معکوس و معنی­داری بین کسر دفعی فسفر و سطح فسفر سرم پس از درمان با دی پیریدامول مشاهده شد.

بر این اساس به ازای یک واحد کسر دفعی فسفر ، 64/0 میلی­گرم در دسی لیتر فسفر سرم کاهش یافته است. 

بحث

افزایش دفع ادراری فسفات ثانوی به هایپر پارتیروئیدی پایدار علت عمده هیپوفسفاتمی در بیماران با پیوند کلیه می باشد فاکتور سرمی غیر از PTH (فسفاتونین) یا همان FGF23 ممکن است در این بیماران عامل هیپوفسفاتمی باشد  (6-7). از علل دیگر کاهش 25 هیدروکسی و 1 و25 هیدروکسی ویتامین D و داروهای ایمونو ساپرسیو می باشد(8-9) . سطوح PTH قبل از پیوند و سطوح FGF23 قبل از پیوند پیشگویی کننده هیپوفسفاتمی پس از پیوند است و این هورمونها ممکن است به صورت سینرژیک سبب افزایش فسفاتوری شوند (6-7). cinacalcete میتواند با کاهشPTH سبب اصلاح دفع ادراری فسفات شود بدون اینکه روی FGF23تاثیر داشته باشد (10).

عمده­ترین نتیجه هیپوفسفاتمی پس از پیوند از دست رفتن پیشرونده استخوان و استئومالاسی است همچنین از علل دیگر هیپوفسفاتمی پس از پیوند نباید از هایپر پارائیدیسم ثانویه به علت عدم کارکرد مناسب گرافت غافل بود (11).

 در بیماران پیوندی هیپو فسفاتمی را می­توان با فسفات خوراکی درمان کرد اما مکمل فسفات می تواند سبب کاهش تولید 1 و 25 ویتامین D و تحریک سنتز PTH شود. اثرات مثبت دی پیریدامول در بیماران با فسفاتوری در افراد با هیپر پاراتیروئیدیسم اولیه و در مواردی که کسر دفعی فسفر افزایش داشته، نشان داده شده است. همچنین ثابت شده است که دی پیریدامول نیز می­تواند سبب کاهش دفع فسفات در بیماران غیرپیوندی شود (12-13) . در یک مطالعه با دادن 75 میلی­گرم 4 بار در روز از دی پیریدامول به مدت یکسال سطح فسفر به سطح نرمال رسید و باز جذب توبولی فسفات افزایش داشت (12).

مداخله کم این دارو با PTH و هموستاز کلسیم این امکان را ایجاد می­کند که در بیماران پیوندی نیز تحت مطالعه قرار بگیرد .

مطالعه حاضر  نشان داد که درمان کوتاه مدت با دی پیریدامول می­تواند سبب افزایش میزان جذب توبولی فسفات و افزایش سطح سرمی آن در بیماران با  پیوند کلیه شود بدون اینکه اثرات منفی بر فانکشن کلیوی داشته باشد. در مطالعه­ای که توسط balal  m و همکاران در سال 2005 در ترکیه بر روی 11 بیمار انجام شد نشان دادند که دی پیری دامول درمان موثری جهت هیپوفسفاتمی پس از پیوند می­باشد (14).

در مطالعه دیگر که در سال 2000 توسط salikaly و همکاران در 6 بیمار با XLH انجام شد نشان داد که 12 هفته درمان با دی پیریدامول خوراکی تغییری در سطح سرمی فسفر و سطح PTH و کلسیتریول و دفع فسفر ندارد  (13).

مطالعه دیگر که توسط belendet در سال 1996 بر روی 64 بیمار با هیپوفسفاتمی ایدیوپاتیک که تحت درمان با دیپیریدامول به صورت 75 میلی گرم 4 بار در روز به مدت بیش از یکسال قرار گرفتند نشان داد که فسفر سرم در80 درصد بیماران در عرض3 ماه افزایش پیدا کرد و ماکزیمم افزایش آن در 9 ماه بود.  یک مطالعه دیگر توسط Dominique prie و همکاران او بر روی 64 بیمار با هیپوفسفاتمی اتوزوم مغلوب که Tmpo4/GFR پایین داشتند، انجام شد. این مطالعه در مراحل اولیه نشان داد که انفوزیون حاد دی پیریدامول سبب افزایش جذب توبولی فسفات در این بیماران شد . Tmpo4/GFR قبل و پس از انفوزیون حاد دی پیریدامول سبب افزایش قابل توجه Tmpo4/GFR به میزان 24%شد اما فسفرسرمی و میزان PTH سرم و غلضت کلسیم سرمی و میزان دفع CAMP ادراری بدون تغییر بود. نتیجه این مطالعه بیانگر این بود که دی پیریدامول خوراکی می تواند سبب افزایش جذب توبولی فسفات و افزایش فسفات سرمی شود و می تواند به عنوان درمانی جهت بیماران با فسفاتوری ایدیوپاتیک بکار رود.

در مطالعه دیگری که در تگزاس امریکا بر روی شش بیمار با هیپوفسفاتمی اتوزوم مغلوب انجام شد 12 هفته درمان با دی پیریدامول بر روی فسفات سرمی ، هورمون پاراتیرویید ، 1 و 25 ویتامین D ، استوکلسین و میزان جذب توبولی فسفات و میزان دفع CAMP ادراری تاثیری مشاهده نشد و به این نتیجه رسید که احتمالاً دی پیریدامول سبب بهبود بیماری استخوانی در بیماران با هیپوفسفاتمی اتوزوم مغلوب نخواهد شد.

نتیجه گیری

با توجه به نتایج مطالعه حاضر در بیماران با پیوند کلیه دی پیریدامول در درمان هیپوفسفاتمی موثر بوده بدون اینکه تغییری در فانکشن کلیوی یا سطح آلکالن فسفاتاز ایجاد نماید و ممکن است این دارو آلترناتیو خوبی برای درمان این عارضه در بیماران با پیوند کلیه باشد. اطلاعات درباره اثرات درازمدت دیپیریدامول بر رویPTH هنوز مشخص نیست و این می تواند موضوعی باشد که در مطالعات بزرگتر آینده بررسی شود. به هر حال در مطالعات کوتاه مدت دیپیریدامول اثری بر روی الکالن فسفاتاز نداشته است.


تشکر و قدردانی

از پرستاران محترم بخش پیوند کلیه، به خصوص سرکار خانم ترکمنی و سرکار خانم ذولفقاری سپاسگزاری می شود.

 

1- Bhan I, Shah A, Holmes J, Isakova T, Gutierrez O, Burnett SM, et al. Post-transplant hypophosphatemia: tertiary ‘hyper-phosphatoninism?’ Kidney Int 2006; 70:1486-94.
2- Sakhaee K. Post-renal transplantation hypophosphatemia. Pediatr Nephrol 2010; 25:213-20.
3- Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, Muto T, Hino R, Takeuchi Y, et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res 2004; 19:429-35.
4- Bellini E, Pia A, Brizzi MP, Tampellini M, Torta M, Terzolo M, et al. Sorafenib may induce hypophosphatemia through a fibroblast growth factor-23 (FGF23)-independent mechanism. Ann Oncol 2011; 22:988-90.
5- Brunelli SM, Goldfarb S. Hypophosphatemia: clinical consequences and management. J Am Soc Nephrol 2007; 18:1999-2003.
6- Prasad N, Jaiswal A, Agarwal V, Kumar S, Chaturvedi S, Yadav S, et al. FGF23 is associated with early post-transplant hypophosphataemia and normalizes faster than iPTH in living donor renal transplant recipients: a longitudinal follow-up study. Clin Kidney J 2016; 9:669-76.
7- Kanaan N, Claes K, Devogelaer JP, Vanderschueren D, Depresseux G, Goffin E, et al. Fibroblast growth factor-23 and parathyroid hormone are associated with post-transplant bone mineral density loss. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:1887-92.
8- Imel EA, Econs MJ. Approach to the hypophosphatemic patient. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:696-706.
9- Taweesedt PT, Disthabanchong S. Mineral and bone disorder after kidney transplantation. World J Transplant 2015; 5:231-42.
10- Thiem U, Gessl A, Borchhardt K. Long-term clinical practice experience with cinacalcet for treatment of hypercalcemic hyperparathyroidism after kidney transplantation. Biomed Res Int 2015; 2015:292654.
11- Kalantar-Zadeh K, Molnar MZ, Kovesdy CP, Mucsi I, Bunnapradist S. Management of minerals and bone disorders after kidney transplantation. Curr Opin Nephrol Hypertens 2012; 21:389-403.
12- Prie D, Blanchet FB, Essig M, Jourdain JP, Friedlander G. Dipyridamole decreases renal phosphate leak and augments serum phosphorus in patients with low renal phosphate threshold. J Am Soc Nephrol 1998; 9:1264-9.
13- Seikaly MG, Quigley R, Baum M. Effect of dipyridamole on serum and urinary phosphate in X-linked hypophosphatemia. Pediatr Nephrol 2000; 15:57-9.
14- Balal M, Paydas S, Seyrek N, Sertdemir Y, Karayaylali I. Dipyridamole for renal phosphate leak in successfully renal transplanted hypophosphatemic patients. Clin Nephrol 2005; 63:87-91.