نوع مقاله : مقاله پژوهشی
نویسندگان
1 رادیولوژیست، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی ، ﺗﻬﺮان، اﯾﺮان
2 ﻣﺮﮐﺰ ﺗﺤﻘﯿﻘﺎت ﺑﯿﻤﺎری ﻫﺎی ﻣﺘﺎﺑﻮﻟﯿﮏ و ﻏﺪد درون رﯾﺰ ، داﻧﺸﮕﺎه ﻋﻠﻮم ﭘﺰﺷﮑﯽ ﺗﻬﺮان، ﺗﻬﺮان، اﯾﺮان
3 استادیار بیماری های غدد درون ریز ومتابولیسم ، بیمارستان ولیعصر(عج)، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی بیرجند
چکیده
کلیدواژه‌ها
عنوان مقاله [English]
نویسندگان [English]
Introduction: Lipoprotein a is a risk factor for coronary artery disease. Although many studies have been conducted in the non-diabetic population that shows the role of increasing plasma Lp (a) concentration and atherosclerotic disease, this role is not clear in the diabetic population. Therefore, the aim of this study was to determine the relationship between plasma lipoprotein levels and cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes.
Subjects & Methods: This study was performed in the diabetic clinic of Imam Khomeini Hospital in Tehran ,from 2005 to 2007. A total of 346 patients were selected from 600 patients with type 2 diabetes. To measure the association of high levels of Lp (a) and cardiovascular risk factors, patients were divided into two groups of normal Lp (a) (< 35mg / dl) levels and elevated levels of Lp (a) (> 35mg / dl) and risk factors between the two groups were compared by statistical tests.
Results: Our results showed that there was a positive and significant correlation between Lp (a) and total cholesterol (r=0.217, P<0.001), HDL (r=0.141, P=0.008), LDL-C (r=0.241, P<0.001), apolipoprotein B (r=0.220, P<0.001) and Framingham Scoring System (FSS) (r=0.135, P=0.135) in patients. Mean cholesterol, LDL, HDL, apolipoprotein B and FSS levels were significantly higher in patients with Lp (a) ≥35mg /dl than those with normal Lp (a) level (Conclusion: Serum levels of Lp (a) have a significant positive correlation with lipid variables (other than triglyceride) and higher levels than 35mg /dl with increased risk factors for cardiovascular disease in diabetic patients.
کلیدواژه‌ها [English]
مقدمه
دیابت از نظر[1](NCEP ATP III) معادل با بیماری کرونری قلبی در نظر گرفته میشود (1-2). سیگار کشیدن، میکروآلبومینوری، دیس لیپیدمی، هایپرتنشن و هایپرگلایسمی، هر کدام به عنوان ریسک فاکتور مستقل برای میزان مرگ و میر قلبی عروقی در دیابت در نظر گرفته میشود (3). از آن جایی که ماهیت این افزایش ریسک را نمیتوان به طور کامل در ریسک فاکتورهای مرسوم مشاهده کرد به تازگی علاقه خاصی در تشخیص سایر فاکتورها به وجود آمده است (4). Lp(a) یک پارتیکل آتروژنیک است که از لحاظ ساختاری مشابه با LDL است اما حاوی مولکول آپولیپوپروتئین(a) است که توسط یک اتصال دی سولفیدی به آپولیپوپروتئین B-100 متصل میشود. این پارتیکل در اصل توسط Kare Berg در سال 1963 تعریف شده است(5). اگرچه مطالعات زیادی در جمعیت غیر دیابتیک انجام شده است که نقش بین افزایش غلظت سطح پلاسمایی Lp(a) و بیماریهای آترواسکلروتیک را نشان میدهد اما این نقش در جمعیت دیابتیک واضح نیست (6-8). براساس یافتههایی که در اختیار است تاکنون در این زمینه هیچ گونه مطالعهای در ایران انجام نشده است.
روش کار
مطالعه حاضر در کلینیک دیابت بیمارستان امام خمینی تهران طی سالهای 1384-1386انجام شد. بر اساس کرایتریای ورود، 34۶ بیمار از میان 600 بیمار مبتلا به دیابت تیپ 2 انتخاب شدند. بیماران شرکت داده شده در مطالعه، بیماران تشخیص داده شده براساس کرایتریای انجمن دیابت آمریکا بودند. اطلاعات دموگرافی و تاریخ تشخیص این بیماران، سابقه مصرف سیگار و سابقه بیماری قبلی بر اساس مصاحبه مستقیم با بیماران به دست آمد. تمامی بیماران در وضعیت متابولیک پایدار بودند. بیمارانی که دچار ماکروآلبومینوری ، بیماری حاد یا مزمن کلیوی، نارسایی قلبی، بیماری پیشرفته کبدی، بیماری تیروئید،عفونت حاد، سکته، کتواسیدوز دیابتی یا وضعیت هایپراسمولارنان کتوتیک بودند، ازمطالعه حذف شدند ( 9-10). سابقه مصرف داروی بیماران نیز ثبت شد و بیماران مصرف کننده داروهای پایین آورنده چربی از مطالعه حذف شدند (11).
قد بیماران بر حسب سانتی متر اندازه گیری شد. نحوه اندازه گیری قد بدون کفش بود. وزن این بیماران بر حسب کیلوگرم اندازه گیری شد. BMI بیماران بر اساس فرمول زیر اندازه گیری شد:
قد به متر به توان 2 / وزن بیماران به کیلوگرم
فشار سیستولیک و دیاستولیک بر حسب میلی متر جیوه در این بیماران در وضعیت نشسته اندازه گیری شد. قند ناشتای بیماران براساس GOD-PAP که یک شیوه کالری متری آنزیمی است، اندازه گیری شد. سطح کلسترول توتال به وسیله CHOD-POP و تری گلیسرید به وسیله GPO-POP که یک کیت آنزیمی کالری متری است، اندازه گیری شد. (HDL-C)[2] به وسیله روش آنزیمی مستقیم اندازه گیری شد و (LDL-C)[3] توسط فرمول Friedewald محاسبه شد:
LDL-C=Total cholesterol-(HDL-C+TG/5)
این فرمول برای TG بیشتر ازmg/dl400 استفاده نشد.
آپوپروتئین B و Lp(a) توسط Multiple standard non linear Immunoturbidometery همراه با دستگاه Cobas-Mira اندازه گیری شد. تمامی کیتهای استفاده شد در این مطالعه توسط Pars Azmon Co, Mehr shahr, Karaj تهیه شد.
ریسک فاکتورهای قلبی عروقی توسط سیستم امتیاز دهی Framingham که در NCEP ATP III گزارش شده بود، انجام شد. ریسک فاکتورهایی که در محاسبات 10 ساله Framingham بیان شد شامل، سن، کلسترول توتال، کلسترول HDL، فشار سیستولیک، درمان فشار خون بالا و مصرف سیگار بودند (12).
جهت اندازه گیری همراهی سطوح بالای (Lp(a و ریسک فاکتورهای قلبی عروقی، بیماران به دو دسته سطوح نرمال (Lp(a و سطوح افزایش یافته a)Lp((mg/dl35>(a)Lp) تقسیم شدند و ریسک فاکتورها بین دو گروه با استفاده از آزمون آماری مقایسه شدند.
دادهها در نرم افزار SPSS(نسخه16) ثبت و آنالیز آماری دادهها با روشهای توصیفی (میانگین، انحراف معیار) و آزمون‌های آماری تی مستقل و ضرایب همبستگی اسپیرمن انجام شد. 05/0< p value از نظر آماری معنادار تعریف شد.
نتایج
از میان 34۶ بیماری که در مطالعه حاضر شرکت کردهاند 100 نفر (9/28 %) مرد و 24۶ نفر(1/71 %)زن بودند. تعداد ۳۸ نفر (0/11 %) از افراد حاضر در مطالعه مصرف روزانه سیگار داشتند و میانگین pack year سیگار این ۳۸ بیمار 29/14±57/19 بود. دادههای زمینهای بیماران در جدول 1 نمایش داده شده است.
[1] National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III
[2] HDL cholesterol
[3] LDL cholesterol
آنالیز دادهها با استفاده از ضریب همبستگی اسپیرمن نشان داد که ارتباط معناداری بین سطح Lp(a) با سن، فشارخون سیستولی و دیاستولی، FBS، HbA1c و تری گلیسرید بیماران وجود ندارد(05/0> p).همچنین نتایج مطالعه حاضر نشان داد که ارتباط مستقیم و معناداری بین Lp(a) با کلسترول تام (217/0r=، 001/0>P)، HDL (141/0r=،008/0P=)، LDL-C (241/0r=، 001/0>P) ، آپولیپوپروتئین B (220/0r=، 001/0>P) و نمره سیستم امتیازدهی Framingham (FSS) (135/0r=، 012/0P=) وجود داشت (جدول ۲).
نتایج آزمون آماری نشان دهنده آن بود که میانگین سطح کلسترول (001/0>p)، LDL (001/0>p)، HDL (001/0>p) ، آپولیپوپروتئین B (001/0>p) و FSS (029/0p=) در گروه Lp(a) افزایش یافته (۳۵Lp(a)≥) به طور معنی داری بیشتر از افراد با Lp(a) نرمال (35>Lp(a)) بود. سطح تری گلیسرید بین دو گروه (Lp(a نرمال و افزایش یافته تقاوت معنی داری را نشان نمیداد (984/0p=) (جدول ۳).
بحث
لیپوپروتئینa به عنوان یک ریسک فاکتور مستقل برای بیماریهای قلبی در بیماران مبتلا به دیابت در دو دهه اخیر قرن بیستم مورد سوال قرار گرفته است. نقش بالقوه (Lp(a به علت توانایی دو گانهاش است به این صورت که یک پارتیکل آتروژنیک است زیرا همانند LDL عمل میکند. نقش دیگر آن ترومبوژنیک بودن آن است. علت ترومبوژنیک بودن آپوپروتئینa ، آن است که در عملکرد پلاسمینوژن نقش دارد.
در مطالعه حاضر سطوح سرمی (Lp(a و ارتباط آن با سایر ریسک فاکتورهای قلبی عروقی را در بیماران ایرانی مبتلا به دیابت تیپ 2 بررسی شد.
در مطالعه حاضر، مقادیر میانگین برای فشار سیستولیک و دیاستولیک75/131 و 03/80 میلی متر جیوه و نشان دهنده کنترل مناسب فشار خون بود. مقدار میانگین FBS بیماران حاضر در مطالعه، mg/dl 28/202 بود. مقادیر میانگین برای BMI، kg/m2 53/27 که در محدوده اضافه وزن قرار داشت. مقادیر میانگین برای کلسترول توتال، LDL-C و HDL-C در مطالعه ما مطابق با سایر مطالعات بر روی جمعیت دیابتی بوده است. مقادیر میانگین برای Lp(a) در مقایسه با سایر مطالعات بالاتر بود. در مطالعهای که توسط Hermans و همکاران در سال 2017 انجام شد 2۵5 بیمار سطوح افزایش یافته Lp(a) (38 Lpa >)را داشتند (13). همان طور که در مطالعه حاضر سطوح پلاسمایی Lp(a) بیماران از 0/0 تاmg/dl 280 متفاوت بود. این مقادیر هر چند که مطابق با مطالعات قبلی بوده است تکان دهنده بود (13).
در این مطالعه هیچ گونه ارتباطی بین (Lp(a با سن، فشارخون سیستولی و دیاستولی، FBS، HbA1c و تری گلیسرید دیده نشد اما بین سطح سرمی (Lp(a، کلسترول توتال و LDL-C ارتباط چشمگیری دیده شد. این یافته در مطالعات مشابه نیز نشان داده شده است (14) یک احتمال برای این رخداد این است که آپوپروتئین a به صورت اولیه در کبد ساخته میشود و بعد از آن وارد جریان خون میشود. سپس جزء LDL به آپوپروتئین متصل میشود (15). بدین ترتیب مقادیر بالاتر LDL موجب اتصال بیشتر با آپوپروتئینa میشود و موجب مقادیر بالاتر LP(a) میشود. اگرچه که این نمیتواند تنها توضیح برای این همراهی باشد زیرا مسیرهای متابولیک LDL و Lp(a) از یک دیگر متفاوت هستند. در مطالعهای که توسط Parhofer et al (16) انجام شد، دیده شد که سطوح پلاسمایی (Lp(a ناشی از تولید آن است نه کاتابولیسم و سطوح اولیه LDL ناشی از میزان کاتابولیسم است. مطالعات بیشتری جهت بررسی دقیق این موضوع مورد نیاز است.
در مطالعه حاضراز سیستم امتیازدهی Framingham (FSS) برای ارزیابی ریسک قلبی عروقی در بیماران استفاده شد. با استفاده از این سیستم بین سطوح سرمی (Lp(a و سایر ریسک فاکتورهای شناخته شده از جمله سن، جنس، کلسترول توتال، HDL و سیگار کشیدن ارتباط برقرار شد. هر چند که در ATP III (منتشر شده در سال ۲۰۱۴) دیابت به عنوان ریسک معادل برای بیماری کرونری قلبی تعریف شده است (1-2). اما با توجه به این که تاکنون به جز FSS، هیچ گونه سیستم امتیازدهی دقیقی برای بیماران دیابتی وجود ندارد لذا در این مطالعه از FSS استفاده شد.
در مطالعات مختلف حد آستانه برای Lp(a) جهت ایجاد آترواسکلروزیس از بازه 20 تاmg/dl 45 متفاوت بود (14،17). در مطالعه حاضر بیماران به دو گروه Lp(a) نرمال و Lp(a) افزایش یافته تقسیم شدند و حد آستانه برای Lp(a) mg/dl 35 تعریف شد. در این آنالیز، تفاوت چشمگیری بین دو گروه دیده شد. این تفاوت در مقادیر میانگین برای کلسترول توتال، LDL-C، HDL-C، Apolipoprotein B و FSS (Framingham Scoring System) بود. این نتایج نشان داد مقادیر افزایش یافته (mg/dl35>(a)Lp)(a) Lpبه طور چشم گیری در ارتباط با افزایش سطوح کلسترول توتال و LDL-C بوده است و ریسک ایجاد بیماری کرونری که توسط FSS اندازه گیری شده است نیز بیشتر بوده است. در مطالعه حاضرنتوانستیم نشان دهیم که (Lp(a تاثیر به سزایی بر روی افزایش بیماریهای قلبی عروقی داشته است.
هر چند که ارتباط چشمگیر مثبتی بین (Lp(a و سایر ریسک فاکتورهای شناخته شده وجود داشته است.
معتقدیم این نتیجه گیری نیازمند مطالعات بیشتر و روشهای دقیقتری برای آنالیز دادهها دارد. مطالعه حاضر به دلیل نمونه حجمی بالا نتایج واقع گرایانهتری برروی جمعیت عمومی دیابتیها داشت. (Lp(a عضو جدیدی از سندروم متابولیک است و اعتقاد بر این است که در آیندهای نزدیک به عنوان یک تست روتین جهت ارزیابی ریسک فاکتورهای قلبی عروقی در بیماران دیابتی به کار میرود. هر چند که در مطالعات قبلی توصیه شده است در سطوح آستانه (Lp(a، درمان برای بیماری قلبی عروقی شروع شود اما اهمیت بالینی آن هنوز ثابت نشده است و نیازمند مطالعات بیشتری است.
نتیجه گیری
مطالعه حاضر نشان داد که سطوح سرمی (Lp(a ارتباط چشمگیر مثبتی بر روی متغیرهای لیپیدی (به جز تریگلیسرید) دارد و هم چنین مقادیر بالاتر از mg/dl 35 با افزایش ریسک فاکتورهای قلبی عروقی در بیماران دیابتی همراهی دارد.
تشکروقدردانی
از همکاری Dr Syed shahid Habib ،استادیار دپارتمان فیزیولوژی دانشگاهking Khalid ، سپاسگزاری میشود.
)