نوع مقاله : مقاله مروری
نویسندگان
1 دستیار فوق تخصصی خون و سرطان بالغین، دانشگاه علوم پزشکی تهران، تهران، ایران.
2 فوق تخصص گوارش و کبد
3 استاد بیوشیمی بالینی
4 استاد گروه تغذیه، دانشگاه علوم پزشکی مشهد، مشهد، ایران
چکیده
کلیدواژه‌ها
عنوان مقاله [English]
نویسندگان [English]
Aminotransferases as inexpensive and accessible serum markers are highly beneficial in the detection of early-stage damages to hepatocytes. In addition to their use in the primary diagnosis of hepatic diseases, their association with diseases that are growing in prevalence, such as metabolic syndrome and cardiovascular diseases, are taken into consideration. These markers were first used nearly 60 years ago as markers of liver damage, but their use expanded to detect non-A, non-B hepatitis (hepatitis C) in the 1980s. In the late twentieth century, revision of the reference range of aminotransferases by using large groups of blood donors was emphasized and diverse results were obtained. In recent years, these studies have been questioned because they used certain social groups, and extensive studies on the general populations in different regions of the world have begun. However, in different studies, various results were obtained, highlighting the necessity of carrying out further population-based studies in different races. Unfortunately, in Iran, in spite of the increased prevalence of cardiovascular diseases and metabolic syndrome, no research on reference ranges of aminotransferases has been carried out with generalization capability and control for confounding factors. Thus, performing a study on the reference range of these markers with the mentioned features is recommended.
کلیدواژه‌ها [English]
مقدمه
کبد یکی از مهمترین اعضای بدن است که با چندین هزار کارکرد بیوشیمیایی نقش بسیار مهمی در حفظ حیات انسان دارد. بدیهی است که حفظ سلامت چنین ارگانی بسیار ضروری بوده و نیاز به سنجش دقیق عملکرد این عضو دارد تا هر گونه صدمه به این عضو در مراحل ابتدایی تشخیص داده شود. بیماریهای کبدی اغلب تا مراحل دیررس بیماری از نظر بالینی خاموش و بی علامت هستند، به همین دلیل به کار بردن شاخصی برای تشخیص زودرس آسیبهای کبدی امری اجتناب ناپذیر است(1).
الگوهای بیماریهای کبدی
از آنجا که کبد عضوی با کارکردهای گوناگون است طیف بسیار گستردهای از بیماریها در این ارگان دیده میشود. این بیماریها از لحاظ بالینی با چند الگوی مشخص تظاهر میکنند و در سه دسته بیماری سلول کبدی، بیماری کلستازی (انسدادی) و مختلط تقسیمبندی میشوند. در دسته اول آسیب سلولی، التهاب، آزاد شدن سایتوکاینها و نکروز نمای غالب است. هپاتیتهای ویروسی، ایسکمی و بیماری کبد الکلی در این دسته قرار میگیرند. در گروه دوم (بیماریهای کلستازی) توقف جریان صفرا سبب بروز علائم میشود و شامل بیماریهایی مانند سنگ صفراوی، سیروز صفراوی اولیه و انسداد بدخیم در مسیر عبور صفرا میشود. در الگوی سوم ترکیب علائم دو گروه قبل وجود دارد. هپاتیتهای ویروسی کلستاتیک و بسیاری از داروها نمای بالینی مختلط ایجاد میکنند (2-3).
آزمونهایی که به بررسی این اختلالات میپردازند خود در دو طیف عمده ارزیابی عملکرد کبدی و شناخت آسیب سلولی قرار میگیرند. مهمترین آزمونهای کارکرد کبدی اندازهگیری سطح سرمی بیلیروبین، آلبومین و زمان پروترومبین هستند و سر دسته ارزیابیهای آسیب سلولی اندازهگیری آلانین و آسپارتات آمینوترانسفراز میباشد. از آنجا که به دلیل ظرفیت کارکردی بالای کبد، عملکرد این عضو در مراحل دیررس بیماریها مختل میشود، آزمونهای عملکردی نقش چندانی در غربالگری و شناخت آسیب اولیه ندارند ولی در نقطه مقابل آمینوترانسفرازها میتوانند آسیب سلولی را در مراحل اولیه آشکار سازند(2-4).
نقش آمینوترانسفرازها در شناسایی آسیبهای کبدی
آمینوترانسفرازها شاخصهای حساسی در شناسایی آسیب هپاتوسیتها هستند و در تشخیص بیماریهای هپاتوسلولار حاد مانند هپاتیتهای ویرال بسیار مفیدند. این آنزیمها شامل آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز میباشند. آسپارتات آمینوترانسفراز در کبد، عضله قلب، ماهیچه اسکلتی، کلیه، مغز، لوزالمعده، ریه، گلبولهای سفید و قرمز خون یافت میشوند ولی آلانین آمینوترانسفراز عمدتا از کبد منشا میگیرند و درنتیجه از اختصاصیت بالاتری برای شناخت آسیبهای کبدی برخوردار است (1).
غلظت سرمی آمینوترانسفرازها اندک است و هر نوع آسیب به هپاتوسیتها میتواند سبب افزایش متوسط و غیر اختصاصی این مارکرها شود. در حال حاضر محدوده طبیعی آمینوترانسفرازها در آزمایشگاههای مختلف متفاوت است ولی عموما بازه 40-10 واحد در لیتر ملاک قرار میگیرد. با این حال استانداردی برای حد فوقانی مرجع وجود ندارد. برخی پژوهشگران خواستار اصلاح محدوده مرجع برای افزایش حساسیت این آزمونها شدهاند تا هم تشخیص اولیه بیماری در مراحل ابتداییتر انجام شود و نیز انجام اقدامات درمانی در آستانه کمتری از آسیب هپاتوسیتها انجام شود (3،1).
در سیر بیماریهای کبد چرب غیر الکلی، هپاتیت B و C علی رغم پیشرفت بیماری ALT میتواند در محدوده نرمال باقی بماند (5-9). کاهش دادن حد فوقانی مرجع(Upper Reference Limit) سبب میشود موارد بوردرلاین در محدوده غیرطبیعی قرار گیرند و اقدامات درمانی بویژه در مورد هپاتیتهای ویروسی زودتر آغاز گردد چرا که با گایدلاینهای موجود درمان ضد ویروسی در تمام بیماران هپاتیت B با ALT بیش از دو برابر نرمال و موارد خاصی از بیماران با ALT یک تا دو برابر نرمال شروع میشود (5 ، 11- 8). همچنین در بیماری که استاتوز کبدی مختصر به همراه آمینوترانسفرازهای افزایش یافته دارد نباید افزایش آمینوترانسفرازها را مثبت کاذب تلقی کرد چرا که گرچه این بیماری عموما خوش خیم است ولی میتواند به سمت فیبروز کبدی پیشرفت کند. بنابراین اصلاح این روند با تغییر رژیم غذایی و سبک زندگی ضروری است (12).
از طرف دیگر نقش آمینوترانسفرازها در غربالگری سمیت دارویی، اهمیت تعیین حد فوقانی مرجع برای آنها را دو چندان میکند. تجویز طیف گستردهای از داروها از جمله متوتروکسات، استاتینها، داروهای ضد سل، ایزوترتینوئین، فنی توئین وابسته به غربالگری مداوم ترانس آمینازهاست.
در سالهای اخیر نقش آمینوترانسفرازها به عنوان شاخصی برای تشخیص سندرم متابولیک و بیماریهای قلبی عروقی در افراد به ظاهر سالم مورد بررسی قرار گرفته است. چنانچه مطالعات متعددی به ارتباط سطوح سرمی آلانین آمینوترانسفراز با سندرم متابولیک، اترواسکلروز، هیپرلیپیدمی و دیابت اشاره دارد(13-16). از آنجا که سندرم متابولیک در کشورهای مختلف جهان و از جمله ایران شیوع فزایندهای دارد و به ویژه نوجوانان را مبتلا ساخته(17-21)، بررسی محدوده مرجع بومی در مورد آمینوترانسفرازها به عنوان شاخصی برای این بیماریها ضروری به نظر میرسد، تا بتوان قبل از بروز علائم بیماری افراد در معرض خطر را شناسایی کرد.
روند تکامل تعیین محدوده مرجع بر آمینوترنسفرازها
از دهه 1950 میلادی آمینوترانسفرازهای سرم به عنوان شاخصی برای تشخیص آسیب کبدی مورد استفاده قرار گرفتند(22). با این حال گسترش استفاده از این آزمونها در دهه 1980 میلادی اتفاق افتاد(23-24). زمانی که از این مارکرها برای تشخیص هپاتیت غیر A و غیر B (که بعدها هپاتیت C نام گرفت) به ویژه در اهداکنندگان خون استفاده شد و محدوده مرجع به صورت دو انحراف معیار از میانگین برای آنها تعیین گردید. در آن زمان محدوده مرجع برای عمده تستهای بیوشیمیایی به صورت دو انحراف معیار از میانگین دادهها در گروه افراد سالم تعریف میشد و افرادی که جمعیت مرجع سالم را تشکیل میدادند اغلب از دانشجویان پزشکی، اهداکنندگان خون و کارمندان آزمایشگاهها انتخاب میشدند (24-25).
از حدود 15 سال قبل پژوهشهای جدیدی با هدف اصلاح حد فوقانی مرجع در جمعیت سالم صورت گرفت. در این مطالعات از گروههایی استفاده شد که ارزیابیهای دقیق و سخت گیرانهای برای انتخاب آنها انجام میگرفت (اهداکنندگان خون) و مواردی که سابقه بیماری سیستمیک، مصرف دارو، الکل، شواهد بیماری کبدی و سرولوژی مثبت هپاتیت B، C و HIV داشتند از مطالعه حذف میشدند. مطالعه پیتون در سال 1998 و مطالعه لکلرک در سال 1999 (با 9420 شرکت کننده) بر روی اهداکنندگان خون از این قبیل بودند(24-25). با این حال پژوهشی که واکنشهای بسیاری در میان متخصصین گوارش برانگیخت و نهایتا نتایج آن در چاپ نهم کتاب مرجع بیماریهای دستگاه گوارش و کبد اسلزنجر وارد شد، مطاله دانیل پراتی در سال 2002 بود. 6835 اهداکننده خون وارد پژوهش شدند و جمعیت کم خطر از نظر بیماریهای کبدی از میان آنان انتخاب شدند. حد فوقانی مرجع برای آلانین آمینوترانسفراز (در 95 پرسنتایل) برای مردان IU/L30 و برای زنان U/L19 گزارش شد. ALT به طور مستقل با شاخص توده بدنی (Body Mass Index) ارتباط داشت و فالوآپ 6 ماهه نشان داد تغییر حد فوقانی مرجع در مردان از IU/L40 به IU/L30 و در زنان از IU/L30 به IU/L19، حساسیت به مراتب بالاتری در تشخیص ویروسی HCV ایجاد میکند (3/%76 در مقابل 55%)، ولی ویژگی از 4/97% به 5/88% کاهش مییابد. نهایتا پراتی توصیه کرد در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن یا کبد چرب غیر الکلی اصلاح محدوده مرجع ALT مد نظر قرار گیرد (6).
پس از آن ایراداتی در رابطه با نتایج پژوهش پراتی انتشار یافت و عموما به سه نکته اشاره داشت: اولا افزایش افراد بدون علامت با ALT غیر طبیعی که نیازمند ارزیابیهای تکمیلی هستند هزینه زیادی را به سیستم سلامت وارد میکند چرا که شیوع استئاتوز کبدی در حدود 20% جمعیت عمومی تخمین زده میشود، در حالیکه شیوع اشکال شدیدتر آن (Nonalcoholic Steatohepatitis)، %3 برآورد میشود. ثانیا اضطراب و نگرانی در این گروه که افراد زیادی را شامل میشود ایجاد خواهد شد. ثالثا این مسئله سبب کاهش اهداکنندگان خون میشود، به علاوه اینکه با بررسی آنتی بادی ضد هپاتیت C دیگر نیازی به بررسی سطح سرمی ALT در اهداکنندگان نیست (24).
پراتی در سال 2003 در سالنامه طب داخلی در پاسخ به ایرادات بیان شده متذکر شد که مطالعه انجام شده قصد معرفی ALT به عنوان تست غربالگری HCV را ندارد بلکه آن را برای مانیتورینگ هپاتیت C مفید بیان میکند. از طرف دیگر فردی که مبتلا به استئاتوز مختصر و افزایش سطح سرمی ALT است نباید به عنوان مثبت کاذب تلقی شود چرا که اگرچه بیماری کبد چرب غیر الکلی شایع و عمدتا خوش خیم است ولی میتواند به سمت فیبروز کبد پیش برود و نوعی عدم سلامتی محسوب میشود که باید با رژیم غذایی و سبک زندگی اصلاح شود (12).
ایراد دیگری که در مورد مطالعههای انجام شده بر روی اهداکنندگان خون، مورد بحث قرار گرفت وجود ارزیابیهای دقیق و انتخاب سخت گیرانه این افراد بود که سبب میشد نتایج پژوهش مربوط به زیرگروه سالمتر جامعه باشد و قابلیت تعمیم نتایج به کل جامعه از بین برود.
پس از این مباحث، پژوهشهای جدیدی بر پایه نمونههای گرفته شده از جمعیتهای عمومی کشورها مورد توجه واقع شد. اولین مطالعه از این نوع در سال 2004 در کشور کره منتشر شد که در آن چهار ملیون و ششصد هزار نفر با سن 35 تا 59 سال وارد مطالعه شدند و نهایتا 94533 مرد و 47522 زن که بیماری زمینهای نداشتند در سالهای 1992 تا 2000 تحت پیگیری 8 ساله قرار گرفتند. در این مدت 3392 مرد و 394 زن فوت کردند که 690 مورد به دلیل بیماری کبدی بود. در هر دو جنس مورتالیتی ناشی از بیماری کبدی با سطح آمینوترانسفرازهای سرم همبستگی معنی داری داشت. بهترین نقطه عطف (cut off) برای پیشبینی بیماری کبدی در مردان IU/L30 برای ALT و IU/L 31 برای AST به دست آمد ولی در مورد زنان نقطه مشخصی تعیین نشد (28).
در سال 2008 نیوشواندر در حمایت از اصلاح محدوده مرجع ALT مطابق ویژگیهای بومی جمعیتها بیان کرد، گرچه برخی صاحب نظران به دلیل هزینههای زیادی که به شبکه بهداشتی درمانی وارد میشود، موافق کاهش حد مرجع فوقانی طبق نتایج مطالعه پراتی (IU/L 30 برای مردان و IU/L 19 برای زنان) نیستند، ولی مطالعه بر روی جمعیتهای بزرگ در کره نشان داده است شیوع کبد چرب غیر الکلی افزایش قال توجهی داشته و مرگ ومیر وابسته به بیماریهای کبدی در گروه با ALT بین IU/L 40-20 نسبت با گروه با ALT کمتر از IU/L 20 به وضوح بیشتر بوده است و این مسئله اهمیت تجدید نظر در محدوده مرجع ALT را پر رنگتر میکند (29).
فولزکی در سال 2011 در کشور آلمان با بررسی جمعیت عمومی در ناحیه پومرانیا و تعیین گروه کم خطر برای بیماریهای کبدی حد فوقانی مرجع برایALT ، AST و GGT در گروه مردان را به ترتیب 60 ،33 و IU/L 67 و در گروه زنان را 34 ، 25 و IU/L 29 اعلام کرد (30).
در ادامه روند بررسی محدوده مرجع در جمعیتهای عمومی کشورها رول در آمریکا در سال 2012 نتایج بررسی خود را این گونه منتشر کرد: طی برگزاری طرح ارزیابی سلامت و تغذیه در آمریکا در سالهای 1999 تا 2008، 18518 نفر مورد بررسی اولیه از نظر ابتلا به هپاتیت B و C، سطح گلوکز سرم، شاخص توده بدنی، دور کمر و مصرف الکل روزانه قرار گرفتند. از این تعداد، 3747 نفر به عنوان گروه کم خطر برای بیماری کبدی در نظر گرفته شدند. 259 نفر نیز در گروه مبتلایان به هپاتیت C وارد شدند. بهترین حساسیت و ویژگی همزمان برای تست ALT برای مردان در عدد IU/L 29 (حساسیت 88% و ویژگی 83%) و برای زنان در عدد IU/L 22 (حساسیت 89% و بزرگی 82%) به دست آمد. همچنین ALT میتواند افراد مبتلا به HCV را از افراد کم خطر برای بیماری کبدی افتراق دهد ولی این مسئله مستلزم آن است که سطح این مارکر در درصد بالایی از افراد جامعه غیرطبیعی تلقی شود (9).
در سال 2012 مطالعه دیگری در کره و بر پایه اطلاعات چهارمین برنامه ملی ارزیابی سلامت و تغذیه در این کشور که طی سال های 2007 تا 2009 انجام شده بود توسط ها نا پارک منتشر شد. از 31705 نفری که در ابتدا وارد مطالعه شدند، 3337 نفر (855 مرد و2482 زن) به عنوان جمعیت سالم مورد بررسی قرار گرفتند. حد فوقانی مرجع برای ALT در این گروه در 95 پرسنتایل IU/L 34 برای مردان و IU/L 25 برای زنان به دست آمد. با در نظر گرفتن حد فوقانی مرجع قبلی برای ALT (IU/L40 برای مردان و زنان) نسبت موارد ALT افزایش یافته در کل شرکت کنندگان 0/11 درصد بود ولی با محدودههای مرجع به دست آمده در این مطالعه این رقم به 6/22 درصد افزایش مییافت. حساسیت تشخیصی برای شناسایی افراد در معرض بیماری کبدی با اعداد جدید از 18% به 33% افزایش مییافت ولی ویژگی تشخیصی از 96% به 88% تقلیل پیدا میکرد (31).
در سال 2013 سونگ ها پارک با بررسی همین گروه ولی این بار هم نظر با انجمن متخصصین بیماریهای گوارش و کبد آمریکا از 5/97 پرسنتایل (در مقابل 95 پرسنتایل) برای محاسبه حد فوقانی مرجع استفاده کرد و این شاخص را برای ALT و AST در مردان به ترتیب 53 و IU/L37 و در زنان 30 و IU/L29 گزارش نمود (23).
حد فوقانی مرجع در ایران
در ایران سه مطالعه قابل توجه در مورد حد فوقانی مرجع برای آمینوترانسفرازها در بالغین انجام شده است. در سال 2003 مهدی محمدنژاد با بررسی 1939 نفر از اهداکنندگان خون حد فوقانی مرجع برای ALT را در 95 پرسنتایل IU/L 40 برای مردان و IU/L 34 برای زنان گزارش کرد(32). مطالعه مشابهی در سال 2007 توسط حسین خدمت بر روی 934 مرد اهداکننده خون صورت گرفت که متوسط سطح سرمی ALT ، AST ، GGT را به ترتیب 1/33 ،2/52 و IU/L 1/25 گزارش شد. محدوده مرجع تعیین نشد و ذکر شد سطح سرمی این مارکرها با سن، شاخص توده بدنی، دور کمر و دیس لیپیدمی رابطه دارد(33). در مطالعه سوم رایکا جمالی با بررسی 2292 نفر که با نمونهگیری تصادفی از ساکنین شهرها و روستاهای گنبد و کلاله انتخاب شده بودند و انتخاب 1982 نفر به عنوان گروه سالم حد فوقانی مرجع در 95 پرسنتایل برای ALT را IU/L5/37 در مردان و IU/L 36 در زنان اعلام کرد(34).
تاثیر سن بر حد فوقانی مرجع
مطالعاتی که به بررسی ارتباط سن و حد فوقانی مرجع آلانین ترانس آمیناز پرداخته اند نتایج یکسانی در این خصوص به دست نیاوردهاند. در مطالعه لکلرک در سال 1999 وجود کورولاسیون مثبت و معنیداری بین این شاخص و سن بیان شد (001/0>p 25/0=r) (27). در سال 2004 نیز مورانسکا در لهستان با بررسی 862 اهداکننده خون متذکر شد سطح سرمی ALT در گروه مردان با سن رابطه معنیدار دارد(001/0>p) ولی در گروه زنان این روند مشاهده نمیشود (35).
الیناو در سال 2005 با بررسی 335 نفر در بیت المقدس بیان داشت که با افزایش سن سطح سرمی ALT ابتدا افزایش و سپس کاهش مییابد و در دوره سنی 40 تا 55 سال به حداکثر میرسد. میانگین سطح سرمی ALT در سنین زیر 40 سال IU/L 19، در سنین 40 تا 55 سال IU/L 25، در سنین 56 تا 72 سال IU/L 22، در سنین 73 تا 82 سال IU/L 17 و در سنین 83 تا 100 سال IU/L 13 به دست آمد که موید وجود ارتباط معنیداری بین سن و سطح این آنزیم بود (001/0>p).(36) یک سال بعد نیز در سال 2006 گروسی با بررسی 19601 زن و 24945 مرد 5 تا 85 ساله و مقایسه URL در دهک های سنی بیان داشت که الگوی U معکوس در مردان وجود دارد (مانند مطالعه الیناو) ولی ارتباط سن و URL در زنان پیچیده تر بوده و متمایل به خط صاف است (37).
همچنین در سال 2010 دانگ در کالیفرنیا با بررسی 2364 نفر اعلام داشت سطح سرمی ALT با افزایش سن پس از 60 سال کاهش می یابد و این الگو در هر دو جنس وجود دارد (38).
نتیجه گیری
از آنجا که بیماریهای کبدی و عوامل ایجاد کننده و مرتبط با آنها نظیر کبد چرب غیر الکلی، هپاتیتهای ویروسی و دارویی، سندرم متابولیک و بیماریهای قلبی عروقی در زندگی امروزی انسانها شیوع قابل توجه و حتی رو به گسترشی دارند و شناخت و درمان این آسیبها بر اساس حد فوقانی مرجع آمینوترانسفرازها صورت میگیرد تعیین حد فوقانی مرجع برای این مارکرها ضروری به نظر میرسد. با این حال در مطالعات مختلف نتایج متفاوتی ذکر شده است (دامنه 15 واحد در گروه زنان و 23 واحد در گروه مردان)، و این مسئله لزوم انجام مطالعات بومی در نژادهای مختلف و بر پایه جمعیتها را بیان میکند که قابل تعمیم به کل مردم آن جامعه باشد. از طرف دیگر تصمیمگیری درباره تفکیک حد فوقانی مرجع بر اساس سن و شاخص توده بدنی مسئلهای چالش برانگیز میان انتخاب فواید و پرهیز از هزینههای غیر ضروری است و نیاز به مطالعات بیشتری در این خصوص دارد.
علی رغم اینکه در ایران با توجه به سبک زندگی مردم شیوع سندرم متابولیک و بیماریهای قلبی عروقی سیری صعودی دارد ولی تاکنون مطالعه ای بر روی محدوده مرجع آمینوترانسفرازها که قابلیت تعمیم به سطح جامعه را داشته باشد انجام نشده است (39-40). مطالعههای محمدنژاد و خدمت بر روی اهداکنندگان خون انجام گرفته و در مطالعه جمالی نیز با وجود اینکه جمع آوری نمونهها سیستماتیک انجام شده ولی در تعریف گروه کم خطر، عوامل مخدوشگری نظیر مصرف دخانیات، سابقه ترومای اخیر، مصرف داروهای هپاتوتوکسیک، هیپرلیپیدمی و فشار خون مد نظر قرار نگرفته است. با توجه به موارد مذکور انجام پژوهشی در کشور در مورد محدوده مرجع آمینوترانسفرازها که نمونهگیری آن از سطح جامعه بوده و تاثیر عوامل مخدوشگر در آن مورد توجه واقع شده باشد ضروری به نظر می رسد.
)