بررسی نقش ژن‎های مسئول در فرم تک ژنی بیماری پارکینسون و آنالیز بیوانفورماتیکی موتاسیون های شایع در آن‎ها

نوع مقاله : مقاله پژوهشی

نویسندگان

1 کارشناسی ارشد زیست شناسی سلولی و مولکولی گرایش بیوشیمی، دانشکده شیمی، دانشگاه سراسری کاشان، کاشان، ایران

2 استادیار، گروه زیست شناسی سلولی مولکولی، دانشکده شیمی، دانشگاه سراسری کاشان، کاشان، ایران (نویسنده مسئول)

چکیده

مقدمه: بیمـاری پارکینسـون، یکـی از اختـلالات رایـج تحلیـل برنـدة عصبی می باشــد و پــس از آلزایمــر شــایع ترین بیمــاری عصبــی تخریــب نورونــی رایــج در جهــان اســت کــه بــه وســیلة کاهـش  نورون هـای دوپامینرژیـک در نیگرااسـتریاتال و تخلیـة دوپامیـن در اسـتریاتوم مشـخص می شـود. الگوی توارث بیماری پارکینسون وابسته به ژنی که تغییر می یابد متفاوت است ،که ممکن است به صورت اتوزومی غالب یا اتوزومی مغلوب باشد . بنابراین جهش ژن ها در بیماری پارکینسون سبب اختلال عملکرد میتوکندری، استرس اکسیداتیو، تجمع پروتئین ها و استرس اتوفاژیک می شود . در بیشتر بیماران جهش در ژن های مختلف ،عوامل اپی ژنتیک ،عوامل محیطی ، سن و یا ترکیبی از این عوامل از علل اصلی این بیماری در نظر گرفته می شود.
روش کار: در این مطالعه با استفاده از روش های  آنالیز بیوانفورماتیکی  همه ی ژن ها و جهش های این  بیماری از سایت  HGMD استخراج و سپس در سایت POLY PHEN  و SIFT  به صورت جداگانه تاثیر جهش ها  در بروز بیماری بررسی گردید که در نهایت جهش های شایع  استخراج و به صورت نمودار آماری نمایش و مورد تحلیل و بررسی قرار گرفتند.
نتایج: با توجه به مطالعات بیوانفورماتیکی انجام شده بر روی خانواده های بزرگ ژن، ژن های مرتبط  با بیماری پارکینسون مشخص و عبارتند از : SNCA، LRRK2، DJ1، PINK1، PARKIN، ATP13A2 ، UCHL1، HTRA2،GIGYF2، PLA2G6، FBXO7، NR4A2،NCA2 و GBA می باشند .  از میان ژن های شناسایی شده ، ژن های LRRK2 ,SNCA با الگوی توارث اتوزومی غالب و ژن های PARK7,PARK2,PINK1 با الگوی توارث اتوزومی مغلوب دچـار تغییـر می شـوند که بیمــاری را ایجــاد می‌کننــد و از والد بیمار به ارث می رسند.
نتیجه‌گیری:  نتایج بررسی ها نشان داد که موتاسیون های استخراج شده از پایگاه داده ای  Polyphen و Sift 181 مورد  گزارش شده  که  بیشترین نرخ جهش در ژن parkin  با 38 موتاسیون شناخته شد  که این در حالی است که  مخرب ترین آسیب در
ژن های LRRK2 و PINK1  و سپس PARKIN مشاهده شده است.

کلیدواژه‌ها

عنوان مقاله [English]

Investigating the role of responsible genes in the monogenic form of Parkinson's disease and bioinformatics analysis of common mutations

نویسندگان [English]

  • Shima Abbas Nejad 1
  • Zahra Rezvani 2
1 MSC Student of Cellular and Molecular Biology majoring in Biochemistry,Biotechnology Department, Faculty of Chemistry,University of Kashan Kashan, Iran.
2 Assistant Professor,Biotechnology Department,Faculty of Chemistry, University of Kashan, Kashan, Iran (corresponding Author)
چکیده [English]

Introduction: The inherited pattern of Parkinson's disease varies depending on the gene being altered, which is dominated by both autosomal and autosomal recessive forms. Mutations in Parkinson's disease genes cause mitochondrial dysfunction, oxidative stress, protein accumulation, and autophagic stress. In most patients, mutations in different genes, epigenetic factors, environmental factors, age, or a combination of these factors are among the main causes of the disease.
Methods: For bioinformatics analysis, first, all the genes and mutations of this disease were extracted using HGMD server. Then, using POLYPHEN and SIFT site, the effect of mutations in the disease was investigated separately. Common mutations were extracted and analyzed statistically.
Results: The results showed that the genes LRRK2, SNCA are inherited with the dominant autosomal inheritance pattern and PARK7, PARK2, PINK1 with the autosomal recessive pattern inherited from the patient's parent. All mutations extracted from the Polyphen and Sift 181 databases included 18 mutations in the parkin gene with 38 known mutations, but the most destructive damage was found in the LRRK2, PINK1, and then PARKIN genes.
Conclusion: Over the past 10 years, the etiological conceptions of Parkinson disease have changed from an almost solely environmental mechanism to a complex disorder with major genetic contributors. Identifying responsible mutations in specific genes, particularly α-synuclein, Parkin, PINK1, DJ-1 and LRRK2, has revealed better understanding of Parkinson's disease's clinical and made pathological changes with implications for patient treatment, management and future study.

کلیدواژه‌ها [English]

  • Parkinson disease
  • Genetic
  • Mutation
  • Park genes

مراجع

Hosseini M Rajaei Z, Alaei H. Effects of crocin on rotational behavior, lipid peroxidation and nitrite levels
in rat’s brain striatum in an experimental model of parkinson’s disease. Journal of Isfahan Medical School.
2015; 33(336): 780-91.
2. Salgado S, Williams N, Kotian R, Salgado M. An evidence-based exercise regimen for patients with mild
to moderate parkinson’s disease. Brain Sci. 2013; 3(1): 87-100.
3. Liu B, Dluzen DE. Oestrogen and nigrostriatal dopaminergic neurodegeneration: animal models and
clinical reports of Parkinson's disease. Clinical and experimental pharmacology and physiology.
2007;34(7):555-65.
4. Cho H-S, Shin M-S, Song W, Jun T-W, Lim B-V, Kim Y-P, et al. Treadmill exercise alleviates short-term
memory impairment in 6-hydroxydopamine-induced Parkinson’s rats. J Exerc Rehabil. 2013; 9(3): 354-
61.
5. Goes A, Souza L, Del Fabbro L, De Gomes M, Boeira S, Jesse C. Neuroprotective effects of swimming
training in a mouse model of Parkinson’s disease induced by 6-hydroxydopamine. Neuroscience. 2014;
256: 61-71.
6. Archer T, Fredriksson A. Delayed exercise-induced functional and neurochemical partial restoration
following MPTP. Neurotox Res. 2012; 21(2): 210-21.
7. Archer T, Garcia D, Fredriksson A. Restoration of MPTP-induced deficits by exercise and Milmed®
cotreatment. PeerJ. 2014; 2:e531. doi: 10.7717/peerj.531
8. Liu B, Dluzen DE. Oestrogen and nigrostriatal dopaminergic neurodegeneration: animal models and
clinical reports of Parkinson's disease. Clinical and experimental pharmacology and physiology.
2007;34(7):555-65.
9. Cookson MR. The biochemistry of Parkinson’s disease. Annu Rev Biochem 2005;74:29-52.
10. Lohmann E, Periquet M, Bonifati V, et al. How much phenotypic variation can be attributed to parkin
genotype? Ann Neurol 2003;54(2):176-85.
11. Brücke T, Wöber C, Podreka I, Wöber-Bingöl C, Asenbaum S, Aull S, et al. D2 receptor blockade by
flunarizine and cinnarizine explains extrapyramidal side effects. A SPECT study. Journal of Cerebral
Blood Flow & Metabolism. 1995;15(3):513-8.
12. Berry C, La Vecchia C, Nicotera P. Paraquat and Parkinson’s disease. Cell Death Differ. 2010; 17(7):
1115-25.
13. Pramstaller PP, Schlossmacher MG, Jacques TS, et al. Lewy body Parkinson’s disease in a large pedigree
with 77 Parkin mutation carrier. Ann Neurol 2005;58(3):411-22.
14. zeigler, H. D. sand Alheid, G. F. basal ganglia in: paxions, G, the rat nervous system, 2 nd edition,
academic press, 1996. P. 579-614.
15. ebadi, M. Srinivasan, S.K and Baxi, M.D. oxidative stress and antioxidant therapy in parkinsons disease,
prog.neurobiol,1996. 48: p. 1-19.
16. Conway KA, Rochet J-C, Bieganski RM, Lansbury PT. Kinetic stabilization of the α-synuclein protofibril
by a dopamine-α-synuclein adduct. Science. 2001;294(5545):1346-9.
17. Jordi Clarimón* and Jaime Kulisevsky.Parkinson's Disease: From Genetics to Clinical Practice.Current
Genomics, 2013. 14: p. 560-567.
18. Savica R, Rocca WA, Ahlskog JE. When does Parkinson disease start? Archives of Neurology. 2010;
67(7): 798-801.
19. Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ, Lucas JA, Parisi JE. Association of REM sleep behavior disorder and
neurodegenerative disease may reflect an underlying synucleinopathy. Mov Disord. 2001; 16(4): 622-30.
20. Chen T-F, Chiu M-J, Huang C-T, Tang M-C, Wang S-J, Wang C-C, et al. Changes in dietary folate intake
differentially affect oxidised lipid and mitochondrial DNA damage in various brain regions of rats in the
absence/presence of intracerebroventricularly injected amyloid β-peptide challenge. British journal of
nutrition. 2011;105(09):1294-302.
21. Berry C, La Vecchia C, Nicotera P. Paraquat and Parkinson’s disease. Cell Death Differ. 2010; 17(7):
1115-25.
22. Goedert M. Alpha-synuclein and neurodegenerative diseases. Nat Rev Neurosci. 2001; 2(7): 492-501. 14.
Lotharius J, Brundin P. Pathogenesis of Parkinson’s disease: dopamine, vesicles and α-synuclein. Nat Rev
Neurosci. 2002; 3(12): 932-42.
23. Hampe C, Ardila-Osorio H, Fournier M, Brice A, Corti O. Biochemical analysis of Parkinson’s
diseasecausing variants of Parkin, an E3 ubiquitin–protein ligase with monoubiquitylation capacity.
Biochim Biophys Acta.. 2006; 15(13): 2059-75.
24. . Ragland M, Hutter C, Zabetian C, Edwards K. Association between the ubiquitin carboxyl-terminal
esterase L1 gene (UCHL1) S18Y variant and Parkinson’s disease: a HuGE review and meta-analysis. Am
J Epidemiol. 2009; 170(11): 1344-57.
25. Gandhi S, Muqit M, Stanyer L, Healy D, AbouSleiman P, Hargreaves I, et al. Pink1 protein in normal
human brain and Parkinson’s disease. Brain. 2006; 129(7): 1720-3.
26. Lockhart P, Lincoln S, Hulihan M, Kachergus J, Wilkes K, Bisceglio G, et al. DJ-1 mutations are a rare
cause of recessively inherited early onset parkinsonism mediated by loss of protein function. J Med Genet.
2004; 41(3): e22. doi:10.1136/jmg.2003.011106.
27. Biskup S, West AB. Zeroing in on lrrk2-linked pathogenic mechanisms in Parkinson’s disease. Biochim
Biophys Acta. 2009; 1792(7): 625-33.
28. Ferreira M, Massano J. An updated review of Parkinson’s disease genetics and clinicopathological
correlations. Acta Neurol Scand. 2016;1-12. doi: 10.1111/ane.12616.
29. Thomas B, Beal MF. Molecular insights into Parkinson’s disease. F1000 Med Rep. 2011; 3:7.
doi:10.3410/M3-7.
30. Silvio Conedera a, Hulya Apaydin. FBXO7 mutations in Parkinson’s disease and multiple system atrophy.
Neurobiology of Aging xxx (2016) 1e5.138. O. von Bohlen und
31. Ramirez A, Heimbach A, Grundemann J, Stiller B, Hampshire D, Cid LP, Goebel I, Mubaidin AF, Wriekat
AL, Roeper J, et al. 2006. Hereditary parkinsonism with dementia is caused by mutations in ATP13A2,
encoding a lysosomal type 5 P-type ATPase. Nat Genet 38: 1184–1191
32. Karkheiran, S., Shahidi, G.A., Walker, R.H., Paisan-Ruiz, C., 2015. PLA2G6-associated
dystoniaparkinsonism: case report and literature review. Tremor Other Hyperkinetic Mov. (N. Y.) 5, 317.
33. Delgado-Camprubi, M., Esteras, N., Soutar, M.P., Plun-Favreau, H., Abramov, A.Y., 2017. Deficiency of
Parkinson's disease-related gene Fbxo7 is associated with impaired mitochondrial metabolism by PARP
activation. Cell Death Differ. 24, 120–131.
34. Hruska KS, LaMarca ME, Scott CR, Sidransky E 2008. Gaucher disease: Mutation and polymorphism
spectrum in the glucocerebrosidase gene (GBA). Hum Mutat 29: 567–583
35. Ellen Sidransky and Grisel Lopez. The link between the GBA gene and parkinsonism. Lancet Neurol.
2012 Nov; 11(11): 986–998.
36. Thaler, A., Gurevich, T., Bar, S.A., Gana, W.M., Ash, E., Shiner, T., Orr-Urtreger, A., Giladi, N.,
Mirelman, A., 2017. A dose effect of mutations in the GBA gene on Parkinson's disease phenotype.
Parkinsonism Relat. Disord. 36, 47–51.
مجله دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی مشهد
دوره 64، شماره 5
آذر و دی 1400
صفحه 3967-3997

فایل ها

هم رسانی

ارجاع به این مقاله

آمار