رابطه سطح منیزیوم و رتینوپاتی در بیماران دیابتی نوع دو

.مقدمه

دیابت یک بیماری متابولیک شایع است که منجر به عوارض مزمن متعددی از جمله عوارض میکرو و ماکروواسکولر می شود. نوع دو دیابت جمعیت بیشتری از افراد دیابتی را تشکیل می دهد که متاسفانه شیوع آن با ماشینی شدن جوامع در حال افزایش است (1). رتینوپاتی دیابتی از عوارض میکروواسکولر شایع دیابت محسوب می گردد و شایعترین علت موارد جدید نابینایی در افراد مسن و علت عمده کوری در افراد دیابتی است. علت اصلی کوری در این جمعیت به علت پیشرفت رتینوپاتی و ایجاد ماکولار ادمااست)1(. بر اساس یک مطالعه مبتنی برجمعیت در ایران شیوع رتینوپاتی دیابتی در افراد دیابتی نوع دو 37% تخمین زده شده است (2). فیزیوپاتولوژی رتینوپاتی دیابتی فرایندی پیچیده است. گرچه وجود افزایش قند خون مزمن به عنوان شایعترین علت ایجاد رتینوپاتی دیابتی مطرح می باشد، ولی نقش عوامل متعددی از جمله افزایش سن ، طول مدت دیابت ، هیپرتانسیون، سیگار،هیپرلیپیدمی ،کم خونی،درگیری کلیوی و افزایش فاکتور های رشد  در ایجاد و تشدید رتینوپاتی دیابتی اثبات شده است (1، 3-5) .

منیزیوم یکی از املاح مورد نیاز هر سلول از بدن می باشد . وجود منیزیم برای متابولیسم کربوهیدرات  لازم است . در مطالعات مختلفی پیشنهاد شده است که شاید منیزیوم نقشی در آزاد سازی و فعال شدن و حساسیت به انسولین در بدن داشته باشد. افزایش مقدار گلوکز در بیماران دیابتی باعث کاهش منیزیم خون از طریق افزایش ترشح آن در ادرار می شود.

طبق مطالعات متعددی به نظر می رسد هیپومنیزیمی باعث ایجاد مقاومت به انسولین می گردد و منیزیوم داخل سلولی برای عملکرد انسولین مورد نیاز می باشد . لذا کاهش سطح منیزیوم باعث ایجاد و تشدید هیپرگلیسمی و در صورت ازمان شاید حتی باعث ایجاد عوارض دیابت گردد. تحقیقات جدید پیشنهاد کننده ارتباط بین سطح زیر مغذی ها از جمله منیزیوم و رتینوپاتی دیابتی است(6 ، 7). با توجه به احتمال دخالت کمبود سطح منیزیوم در ایجاد وپیشرفت رتینوپاتی دیابتی هدف از این مطالعه بررسی رابطه ی بین سطح منیزیوم را در بیماران دیابتی با درجات مختلف درگیری چشمی است.

روش کار

این مطالعه مقطعی در بین سالهای 1391-1390 در بیمارستان قائم مشهد انجام گردید .در این طرح 178 فرد دیابتی نوع 2 مورد بررسی قرار گرفتند .

بیمارانی که معیار تشخیصی دیابت را  بر اساس تعریف WHO دیابت بوده و مشخصات دیابت نوع 2 را داشتند وارد طرح شدند. معیارهای خروج از مطالعه شامل:بیماری کلیوی شناخته شده با تاثیر بر میزان کراتینین خون، بیماری کبدی،سابقه مصرف داروهای موثر بر سطح منیزیوم و قند خون ( شامل دیورتیک ها، ویتامین ها، مکمل های حاوی منیزیوم و کورتون ها، ضد تشنج ها)، حاملگی و شیر دهی بود. . سن، جنسف وزن، قد، فشار خون سیستولیک و دیاستولیک، طول مدت شناسایی دیابت و همچنین شرح حال دارویی بیمار از بیماران گرفته شده و یادداشت شد. عوارض قبلی شناخته شده  بیماران شامل سابقه وجود نفروپاتی، پای دیابتی، عوارض قلبی عروقی ثابت شده نیز در پرسشنامه ها از بیماران پرسیده و ثبت شد.

وجود و شدت درگیری چشمی در بیماران با معاینه فوندوسکوپیک و در صورت نیاز فلوئوروسین آنژیوگرافی از بیماران توسط یک افتالمولوژیست مجرب انجام شد. بیماران بر اساس معاینه فوندوسکوپیک به دو دسته کلی تقسیم بندی شدند : بیماران بدون درگیری چشمی (NDR)و بیمارانی با رتینوپاتی دیابتی، در صورت عدم یکسان بودن رتینوپاتی در دو چشم, چشمی که مرحله رتینوپاتی بالاتری داشت در مطالعه وارد شد.

میزان توده بدنی (BMI )بیماران بر اساس فرمول وزن به کیلوگرم به قد به متر به توان دو برای بیماران محاسبه شد. فشار خون بیماران از بازوی سمت راست در حالت نشسته پس از ده دقیقه استراحت گرفته شد و هیپرتانسیون با وجود فشار خون سیستولیک بیشتر یا مساوی 130 میلی متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک بیشتر مساوی 85 میلی متر جیوه و یا شرح حال مصرف داروی آنتی هیپرتانسیو در بیماران تعریف شد.

نمونه خون بیماران در حالت ناشتا اخذ شد و جهت بررسی سطح قند ناشتا،هموگلوبین گلیکوزیله، لیپید ها، سطح انسولین و منیزیوم فرستاده شد. گلوکز پلاسمایی ناشتا با روش گلوکز اکسیداز      (Human, Germany) – کلسترول ¸تری گلیسیرید و HDL با روش آنزیماتیک (PARSAZMMON, Karaj, Iran) اندازه گیری شد.  LDL بر اساس فرمول فریدوال (LDL= Total cholesterol – (HDL+ TG/5)) محاسبه شد. HbA1C با روش کروماتوگرافی ستونی (Biosource kit, Barcelona, spain) اندازه گیری شد.

منیزیوم با روش فتومتریک با استفاده از (Xylidyl Blue ) اندازه گیری شد. انسولین با روش ایمونورادیومتریک بررسی شد و مقاومت به انسولین با استفاده از فرمول HOMA-IR که به صورت نسبت انسولین سرم ناشتا ×قند خون ناشتا(میلی مول در لیتر) به  5/22   محاسبه می شود٬ تعیین گردید. یک نمونه تصادفی ادرار جهت بررسی سطح میکروآلبومین و کراتی نین از بیماران گرفته شد .

در صورت وجود میکروآلبومینوری در بیماران نمونه مجدد تکرار شد. نسبت میکروآلبومین ادراری بیشتر از 30 و کمتر از 300میلی گرم به ازای گرم کراتی نین ادرار به عنوان میکروآلبومینوری و در نسبت های بالاتر از 300 به عنوان ماکروآلبومینوری در نظر گرفته شد. محاسبات آماری با استفاده از SPSS انجام شد. نتایج به شکل MEAN±SD   لحاظ شد. متغیر های بالینی و آزمایشگاهی بیماران پس از تقسیم بندی بیماران به دو دسته بر اساس معاینات چشم پزشکی با یکدیگر مقایسه شدند. جهت بررسی متغیر هایی با توزیع طبیعی از تی دانشجویی و یا  آنوا استفاده شد و متغیر های کمی با توزیع غیر طبیعی با من ویتنی با یکدیگر مقایسه شدند.

متغیر های کبفی بر اساس کای اسکوئر بین گروهها بررسی شدند تمام آنالیز های آماری 05/0>p به عنوان سطح معنی دار در نظر گرفته شد. این مطالعه توسط کمیته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی مشهد تصویب شد و بیماران رضایت نامه اخلاقی مخصوص را پاسخ دادند.

نتایج

از 178 بیمار شرکت کننده 128 نفر زن و 50 نفر مرد بودند. مشخصات دموگرافیک بیماران در جدول شماره 1 نشان داده شده است.

تعداد 112 نفر از بیماران فاقد رتینوپاتی و 59 نفر دارای رتینوپاتی و 7 مورد فاقد اطلاعات در این مورد بودند. پره والانس رتینوپاتی در مطالعه حاضر 1/33% بود. در 59 بیمار با رتینوپاتی 13 نفر مرد و 46 نفر زن بودند.با استفاده از آزمون آماری مجذور کا نشان داده شد که بین جنسیت و وجود رتینوپاتی ارتباط معنادار وجود ندارد (20/0= p)، در  این بیماران  6 نفر سابقه ابتلا به دیابت تا 5 سال، 14 نفر 5 تا 10 سال و 39 نفر بیشتر از 10 سال را داشتند . بررسی آماری انجام شده با آزمون آماری مجذور کا نشان داده شد که بین طول زمان ابتلا به دیابت و وجود رتینوپاتی ارتباط معنی داری از نظر آماری وجود دارد (001/0>p). در این 59 بیمار با رتینوپاتی 41 نفر فاقد سابقه ابتلاء به بیماری قلبی عروقی و 18 دارای این سابقه بودند که با استفاده از آزمون آماری مجذور کا وجود ارتباط بین رتینوپاتی و سابقه ابتلاء به بیماری عروق کرونر رد شد (14/0=p).

51 نفر فاقد ابتلا به بیماری پای دیابتی  و 8 دارای ابتلا به آن بودند که با استفاده از آزمون آماری مجذور کا ارتباط رتینوپاتی با بیماری پای دیابتی اثبات شد که در بیماران با ابتلا به پای دیابتی، شانس همراهی رتینوپاتی بالاتر است (006/0=p). در این بیماران 50 نفر سابقه نفروپاتی منفی و 9 دارای سابقه نفروپاتی مثبت بودند که با استفاده از آزمون آماری مجذور کا ارتباط رتینوپاتی با سابقه نفروپاتی اثبات شد بدین معنی که بیماران مبتلا به نفروپاتی شانس وجود رتینوپاتی بیشتر است (014/0=p).

تعداد 50 نفر سابقه افزایش فشار خون نداشتند و 9 نفر دارای سابقه افزایش فشار خون بودند که با استفاده از آزمون آماری مجذور کا ارتباط رتینوپاتی با سابقه افزایش فشار خون اثبات شد (019/0=p). با استفاده از آزمون آماری مجذور کا ارتباط رتینوپاتی با سابقه مصرف سیگار ارتباط معناداری به دست نیامد. (51/0=p).

جهت بررسی متغیر های کمی بیماران به دو دسته با و بدون رتینوپاتی تقسیم شده و متغیر های کمی در بین این دو گروه با هم مقایسه شد که نتایج آن در جدول2 نشان داده شده است.

همانطور که از نتایج این جدول مشخص است بیماران با رتینوپاتی به طور معنی داری دارای سن بالاتر، سطح فشار خون سیستولیک بالاتر، هموگلوبین گلیکوزیله بالاتر، سطح بالاتری از میکروآلبومینوری و ریسک محاسبه شده قلبی عروقی بیشتری نسبت به گروه بدون رتینوپاتی بودند. سطح منیزیوم سرمی گرچه در گروه بیماران مبتلا به رتینوپاتی کمتر از بیماران بدون ابتلا به رتینوپاتی بود ولی تغییر معنی داری بین این دو گروه از نظر آماری مشاهده نشد. بیماران سپس بر اساس سطح منیزیوم کمتر یا بیشتر از  7/1 میلی گرم در دسی لیتر به دو دسته هیپومنیزیمی و سطح منیزیوم طبیعی تقسیم بندی شدند. 8/22% از کل بیماران دچار هیپومنیزیمی بودند. رابطه ای بین وجود هیپومنیزیمی و وجود رتینوپاتی در بین بیماران مشاهده نشد( جدول شماره 3). 

به منظور بررسی اثر همزمان متغیرهای مخدوشگر بر میزان وجود رتینوپاتی از رگرسیون لجستیک استفاده شد. نتایج حاصل از برازش رگرسیون لجستیک نشان داد که با تعدیل اثر متغیرهای مخدوشگر نسبت دفع میکروآلبومین به کراتینین ادراری ، مدت ابتلاء به دیابت، ابتلا پای دیابتی ، سابقه  HTN بر میزان رتینوپاتی موثر می باشد ( جدول4).

بحث

منیزیوم از کاتیون های مهم داخل سلولی در بدن به شمار می اید. غلظت منیزیوم در شرایط عادی در بدن در سطح نسبتا ثابتی حفظ می شود. علل مختلفی برای کمبود منیزیوم در بدن وجود دارد که از عمده آنها می توان کاهش دریافت غذایی این عنصر و افزایش دفع ادراری آن را نام برد. بیماران غیر کنترل شده دیابتی در نتیجه گلوکوزوری در خطر دفع منیزیوم بیشتری از ادرار هستند لذا مستعد هیپومنیزیومی می باشند. کاهش سطح منیزیوم با دخالت بر فعالیت سدیم پتاسیم   ATPase می تواند بر ترانسپورتر های گلوکز تاثیر گذار باشد.طبق مقالات متعددی به نظر می رسد هیپومنیزیمی در ایجاد عوارض ماکروواسکولر و میکروواسکولر دیابت دخالت داشته باشد(7). بر اساس اطلاعات نویسندگان این اولین مطالعه در رابطه با بررسی دخالت هیپومنیزیمی در ایجاد رتینوپاتی در بیماران دیابتی نوع دو در ایران می باشد.

در مطالعه حاضر 1/33٪از بیماران دارای عارضه رتینوپاتی بودند. در مطالعات انجام شده در این زمینه در خارج از کشور اکثرا شیوع رتینوپاتی را کمتر گزارش کرده اند (8،9). این درحالی است که براساس یک مطالعه مبتنی بر جمعیت در ایران  شیوع رتینوپاتی دیابتی در افراد دیابتی، 37٪ تخمین زده شد (2). مطالعه حیدری و همکاران نیز موید شیوع بالای رتینوپاتی در جمعیت بیماران ایرانی است (10). به نظر می رسد این تفاوت ها بیشتر ناشی از متوسط مدت ابتلای بیماران به دیابت – تفاوت های نژادی موجود و همچنین روش های بررسی افتالمولوژیک باشد .

در مطالعه حاضر هیپومنیزیمی در 8/22% از بیماران وجود داشت. در مطالعه رشید و همکارانش 3/85٪ بیماران دیابتی مورد بررسی هیپومنیزیمی  داشتند (11) . در مطالعه شارما1 نیز سطح منیزیم سرم در بیماران دیابتی بطور قابل توجهی نسبت به گروه کنترل پایین تر  بود (12). در مطالعه وانگ1 نیز نتیجه شد که در بیماران دیابتی سطح منیزیم سرم بطور قابل توجهی پایین تر از افراد طبیعی است و میزان پایین مصرف منیزیوم و فیبر خطر دیابت را افزایش می دهد(13). در مطالعه هوانگ2 هم 1/37٪ بیماران دیابتی هیپومنیزیمی داشتند (14) . شیوع هیپومنیزیمی در سایر مطالعات بالاتر از مطالعه حاضر گزارش شده است. علت تفاوت مطالعه حاضر با بقیه مطالعات مشابه شاید وجود تفاوت نژادی  ,رژیم های غذایی متفاوت(شامل انواع نان مصرفی...)، آب شرب که با توجه به خاک و اقلیمهای متفاوت متغیر است، و عدم مصرف الکل و تفاوت در طول مدت دیابت و همچنین احتمالا تفاوت در کنترل گلیسمیک بیماران ما نسبت به سایر مطالعات باشد .

در مطالعه حاضر گرچه سطوح منیزیوم در بیماران با رتینوپاتی نسبت به بیمارانی که رتینوپاتی نداشتند پایین تر بود ولی این تفاوت از نظر آماری معنی دار نبود. نتایج مطالعات دیگر در مورد نقش هیپومنیزیمی در ایجاد عوارض دیابت متفاوت است. مطالعات معدودی در مورد نقش هیپومنیزیمی در رتینوپاتی دیابتی وجود دارد. مطالعه شارما و همکارانش نشان داد که رابطه ی قوی بین وجود هیپومنیزیمی و رتینوپاتی، چاقی و هیپرتانسیون در بیماران دیابتی وجود دارد(12).

در مطالعه هوانگ نیز نتیجه گیری شد که کمبود منیزیم سرم در بیماران دیابتی تیپ 2 با ابنورمالیته های متابولیک و دپرسیون در این بیماران ارتباط دارد (14). در مطالعه کوندو3 و همکاران بر خلاف مطالعه حاضر ، سطح منیزم سرم در افراد همراه با رتینوپاتی پایینتر بود.در این بررسی نتیجه شد که هیپومنیزیمی می تواند به عنوان مارکر جهت تعیین ریسک ابتلا به رتینوپاتی قلمداد شود (15). در مطالعه ژو4 هم سطح منیزیم سرم در بیماران دیابتی به طور معنا دار نسبت به گروه کنترل پایین تر بود و مانند مطالعه حاضر ، هیچ تفاوتی در منیزیم سرم در بیماران با دیابت تیپ 2 و عوارض جانبی آن از جمله رتینوپاتی مشاهده نشد (16) .

در مطالعه داکوپتا5 و همکاران نیز مشابه مطالعه حاضر هیپومنیزیمی 33/11 % با نسبت مرد به زن 9 به 8 مشاهده گردید. رتینوپاتی در 64 % بیماران با هیپومنیزیمی در مقابل 8/45 % بیماران بدون هیپومنیزیمی مشاهده شد. در این بررسی نتیجه گیری شد که هیپومنیزیمی در دیابت با کنترل ضعیفتر گلیسمیک و رتینوپاتی و نفروپاتی و زخم پا همراه است (17). در مطالعه حاضر گرچه رابطه ای بین سطح منیزیوم و رتینوپاتی دیده نشد ولی مانند سایر مطالعات در مطالعه حاضر نیز رابطه ی معنی داری بین رتینوپاتی با طول مدت دیابت، وجود سابقه پای دیابتی- افزایش فشار خون- وریسک قلبی عروقی محاسبه شده رابطه ی معنی داری وجود دارد. این موضوع با سایر مطالعات در این زمینه همخوانی دارد(9،10-16). همچنین در این مطالعه گرچه بین عدد قند ناشتا و وجود رتینوپاتی رابطه ای دیده نشد ولی متوسط هموگلوبین گلیکوزیله به طور معنی داری در بین بیماران با رتینوپاتی بیشتر از دسته بیماران بدون رتینوپاتی بود. این به علت این است که هموگلوبین گلیکوزیله افینیته زیادی برای اکسیژن دارد که افزایش آن باعث

ایجاد آنوکسی بافتی شده و در نتیجه بیمار را مستعد درگیری میکروآنژیوپاتی و ماکروآنژیوپاتی می کند(18).

همچنین مشابه سایر مطالعات در مطالعه حاضر رابطه مستقیم معنی داری بین وجود رتینوپاتی و میکروآلبومینوری وجود داشت. علاوه بر اینکه افزایش قند خون و فشار خون باعث درگیری رتین و کلیه با مکانیسم مشابه می شود به نظر دخالت فاکتور های مشترک دیگر نیز در این درگیری ها وجود دارد.

درگیری کلیه باعث ایجاد فشار خون بیشتر و افزایش سطح فیبرینوژن و لیپوپروتئین ها می شود که خود مکانیسمی جهت درگیری رتین نیز به شمار می آید، لذا رابطه این دو کاملا قابل توجیه است.

نتیجه گیری

در نهایت در مطالعه حاضر رابطه ای بین کمبود سطح منیزیوم با رتینوپاتی در بیماران دیابتی نوع دو دیده نشد. به نظر می رسد مطالعات بیشتر با حجم نمونه بیشتر در این زمینه لازم باشد.