مقایسه سطح سرمی FGF21 دربیماران دیابتی نوع دو با افراد سالم وبررسی رابطه ی آن با اجزای سندروم متابولیک

مقدمه

شیوع دیابت نوع دو و عوارض آن تقریبا  درهمه کشورها به ویژه منطقه شرق میانه آسیا در حال افزایش  و نگران کننده است واین مورد  تبدیل به یک نگرانی بهداشتی شده است.شیوع دیابت در جمعیت شهری ایران در سن بیشتر از 20سال در سال 1387 معادل1/8٪ بوده است(1). به تازگی، فاکتور رشد فیبروبلاست21  (FGF21) به عنوان یک درمان بالقوه دیابت نوع دو شناخته شده است (2, 3).

فاکتور رشد فیبروبلاستی 21 به عنوان یک عضو از خانواده فاکتورهای رشد فیبروبلاستی شناخته شده و به طور عمده در کبد -بافت چربی وپانکراس بیان می شود واز طرفی در تنظیم متابولیسم گلوکز وچربی نقش دارد (4, 5 ).فاکتور رشد فیبروبلاستی 21 بازجذب گلوکز را در چربی به وسیله گلوکز ترانسپورتر1 افزایش می دهد که این عمل مستقل از اعمال انسولین است (6).

فاکتور رشد فیبروبلاستی21 باعث مهار سنتز اسیدهای چرب وتری گلیسرید در کبد می شود ( 7, 8). علاوه بر نقش ذکر شده برای فاکتور رشد فیبروبلاستی 21, نقش فیزیولوژیکال  آن به شکل دخالت در ساخت انسولین ,مهار ترشح گلوکاگون,القای بیان سلولهای بتا ی پانکراس شناخته شده است و بنابراین نقش مهم در حفظ عملکرد  سلولهای بتا واثرات انسولین در حالتهای افزایش قند خون به همراه خواهد داشت (9).

در چندین مطالعه حیوانی فاکتور رشد فیبروبلاستی 21 به عنوان  درمان جدید دیابت ,مقاومت به انسولینوهیپرلپیدمی  در نظر گرفته شده است (10-12). در مطالعات انسانی نیز سطح  سرمی فاکتور رشد فیبروبلاستی 21  با اجزای سندرم متابولیک مانند  قند خون ناشتا  ,اندکس مقاومت به انسولین ,چاقی  ,تری گلیسرید وکلسترول مرتبط بوده است (13). افزایش سطوح سرمی فاکتوررشد فیبروبلاستی 21 در موارد کبد چرب غیر الکلی وبیماری عروق کرونر نیز دیده شده است (15،14). افزایش این فاکتور تنظیم کننده می تواند نشان دهنده جبران حالت های متابولیک غیر معمول ویا  مقاومت به فاکتور رشد فیبروبلاستی 21 باشد.

این مطالعه به منظور بررسی سطح سرمی فاکتور رشد فیبروبلاستی21 و مقایسه آن با گروه کنترل سالم وهمچنین ارتباط این فاکتور با اجزای سندرم متابولیک ومقا ومت به انسولین در بیماران نوع دو دیابتی در ایران انجام شد.

روش کار

این مطالعه موردی شاهدی در سال 1394-1393 درمشهد (ایران)انجام شد.30 بیمار مبتلا به  دیابت نوع2 مراجعه کننده به کلینیک های سرپایی  که فقط متفورمین مصرف میکردند، انتخاب شدند.

بیماران با سابقه بیماریهای حاد- بیماریهای کبدی و کلیوی مزمن، حاملگی، شیردهی، سابقه سرطان - سوءتغذیه و مصرف داروهای موثر برسطح انسولین وگلوکزشامل ضد تشنج ها وگلوکوکورتیکویید ها از مطالعه حذف شدند.

سن ,جنس,طول دوره دیابت,سابقه فشارخون ودرمان های ضد فشارخون ,سابقه هیپرلپیدمی و داروهای پایین آورنده لیپیدوهمه داروهای مصرفی در پرسشنامه های مخصوص ثبت شدند .شاخص توده بدن با فرمول وزن تقسیم بر قد به توان دو محاسبه شد.فشارخون از بازوی دست راست پس از بیست دقیقه استراحت در وضعیت نشسته وبا یک فشارسنج جیوه ای  اندازه گیری شد.فشارخون بالا به عنوان فشارخون سیستولیک ≥130 میلیمترجیوه و فشارخون دیاستولیک ≥85 میلی متر جیوه یا سابقه فشارخون بالا یا دریافت داروهای ضد فشارخون تعریف شد.گلوکز ناشتای پلاسما به روش گلوکزاکسیداز اندازه گیری شد.تری گلیسرید ولیپوپرویین با چگالی بالا  (HDL) توسط روش آنزیمی (Parasazmonkaraj,iran) اندازه گیری شد.لیپوپروتیین با چگالی پایین (LDL) با روش فرید وال به شکل کلسترول توتال منهای کلسترول با چگالی بالا بعلاوه تری گلیسرید تقسیم بر پنج )(cholesterol-(HDL+TG/5LDL=total) محاسبه شد.هموگلوبین گلیکوزیله (   HbA1C    )به وسیله کروماتوگرافی ستونی مورد بررسی قرار گرفت.سطوح انسولین به روش ایمونورادیومتریک ومقاومت به انسولین با فرمول :

HOMA-IR=   glucose∕18  ×insulin∕22.5

محاسبه گردید.

ملاحظات اخلاقی:

روند مطالعه توسط کمیته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی مشهد  تصویب شد.بیمارانی که به طور اگاهانه رضایت نامه کتبی را تکمیل کردند وارد مطالعه جهت  تکمیل معاینات جامع شدند.

نتایج

در این مطالعه 30 بیمار دیابتی نوع دو تحت درمان با داروی مت فورمین و 40 فرد سالم به عنوان گروه کنترل مورد ارزیابی قرار گرفتند. اطلاعات دموگرافیک ابتدایی بیماران و گروه سالم در جدول شماره 1 آمده است.

تمام بیماران و گروه کنترل سالم تحت بررسی آزمایشگاهی از نظر متغیر های متابولیک و همچنین سطح FGF21 قرار گرفتند که مقایسه آنها در 2 گروه در جدول شماره دو آمده است.

همانطور که از اطلاعات این جدول مشخص است گروه بیمار سطح معنی دار بالاتری از قند ناشتا – میزان کراتینین و LDL نسبت به گروه کنترل سالم داشتند. در حالیکه سطح سرمی FGF21 در بین دو گروه تفاوت معنی داری نداشت.

جهت بررسی سطح FGF21 با متغیر های سندروم متابولیک از آزمون پیرسون استفاده شد که نتایج آن در جدول شماره 3 نشان داده  شده است.

با توجه به نتایج جدول3 در این مطالعه به نظر می رسد نه تنها تفاوت واضحی بین سطح سرمی FGF21 بیماران دیابتی با افراد کنترل سالم وجود نداشت، بلکه این مارکر به غیر از سطح گلوتامیک پیرووات ترانسفراز(SGPT ) رابطه معنی داری با سایر فاکتور های متابولیک و اجزای سندروم متابولیک ندارد. فاکتور FGF21 رابطه مستقیم معنی داری با میزان SGPT  در هم بیماران دیابتی و هم افراد گروه کنترل سالم داشت.

بحث

نا حد امکان و قابل بررسی به نظر می رسد این مطالعه اولین مطالعه در زمینه بررسی سطح FGF21 در جمعیت بیماران دیابتی در ایران باشد. در مطالعه حاضر تفاوت بارزی بین سطح این فاکتور در بین افراد دیابتی نوع دو و افراد سالم مورد مطالعه وجود نداشت. این نتیجه با بعضی از مطالعات انجام شده در این زمینه هم خوانی ندارد. چاوز1 و همکاران با بررسی و مقایسه سطح FGF21 در گروه های لاغر، چاق، اختلال قند خون ناشتا و بیماران با تشخیص دیابت دریافتند که افراد دیابتی سطح FGF21 بالاتری نسبت به سایر گروه‌ها داشتند و این یافته را به وضعیت مقاومت به انسولین ارتباط دادند (16). در مطالعه سمبا2 و همکاران نیز غلظت‌های سرمی بالا FGF21 در ارتباط با متابولیسم غیر طبیعی گلوکز و مقاومت به انسولین بود (17). در مطالعه کرالیش3 وهمکاران نیز میانگین غلظت سرمی FGF21 در افراد مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 2 در مقایسه با گروه کنترل سالم ، 1/2 برابر بالاتر بود (18). این نتایج در سایر مطالعات نیز دیده می شود. در مطالعه مراز4 و همکاران نیز سطح سرمی FGF21 در شروع مطالعه به طور معنی‌داری در بیماران چاق و دیابت نوع دو نسبت به گروه شاهد سالم بالاتر بود و همینطور در مطالعه لی5 و همکاران سطح پلاسمایی FGF-21  در بیماران دیابتی نسبت به گروه شاهدسالم به طور معنی داری بالاتر بود (05/0>p) (20، 19 ). در مطالعه وانگ6 و همکاران هم سطح پلاسمایی ناشتا FGF-21 در گروه دیابتی نوع دونسبت به گروه شاهد سالم به‌طور معنی‌داری بالاتر بود (01/0>p) (21). در مطالعه چنگ6 و همکاران سطح سرمی FGF-21 به طور معنی‌داری در بیماران دیابت نوع 2 تازه تشخیص داده شده NDDM)) و بیماران با  سابقه طولانی‌مدت دیابت نوع 2  (بالای 5 سال (LDDM) بالاتر از گروه کنترل بود. اما هیچ‌گونه تفاوت معنی‌داری بین سطح سرمی FGF-21 در دو گروه بیماران بیمار دیابت نوع 2 تازه تشخیص داده شده NDDM)) و بیماری با درگیری طولانی‌مدت (بالای 5 سال) دیابت نوع 2 (LDDM) وجود نداشت(22).

مطالعه کاسیو1 و همکاران در سال 2011 در چین، با هدف بررسی ارتباط سطح سرمی FGF21 در دیابت نوع 1، دیابت اتوایمون پنهان در بالغین (LADA2) و دیابت نوع2 انجام شد. سطح FGF21 به صورت تدریجی از دیابت نوع 1، LADA،به دیابت نوع 2 افزایش یافت (001/0>p). به علاوه، سطح FGF21 ارتباط معکوسی با تیتر گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز و آنتی بادی‌های پروتئین2 مرتبط با انسولینوما در نوع 1 دیابت و بیماران LADA نشان می‌داد. بر اساس نتیجه‌گیری این مطالعه سطح سرمی FGF21  در دیابت نوع 2 افزایش می یابد اما در دیابت نوع1 و LADA کاهش دارد (23).

علت تفاوت نتایج مطالعه حاضر با سایر مطالعات ممکن است وابسته به تفاوت درحجم نمونه-  طول مدت ابتلا به دیابت در بیماران و نوع داروهای مصرفی باشد.

در این مطالعه رابطه ای بین سطح فاکتور FGF21 با اجزای سندروم متابولیک در گروه دیابت نوع دو و افراد سالم به دست نیامد و این فاکتور رابطه ای با میزان انسولین و مقاومت به انسولین نداشت که این یافته هم با بسیاری از مطالعات دیگر در این زمینه غیر همسو است.  در بعضی مطالعات ارتباط مثبتی بین سطح سرمی FGF21 و تری گلیسرید مشخص شده و نقش FGF21را در متابولیسم لیپیدها پیشنهاد کرده‌اند (24). کوینگ3 و همکاران درمطالعه ای در سال 2014 بین سطح تری‌گلیسرید و FGF21 ارتباط مثبت معناداری گزارش کردند (25). نتایج این مطالعات با مطالعه حاضر همخوانی ندارد که این عدم همخوانی احتمالاً به دلیل حذف بیماران دریافت‌کننده داروهای پایین آورنده چربی خون در مطالعات مذکور است .در این مطالعه اغلب بیماران تحت درمان با داروهای کنترل کننده چربی خون بودند.

نتایج مطالعه حاضر نشان دادکه بین کراتینین و اوره با FGF-21 رابطه معنی‌داری وجود ندارد (05/0p<) .در بعضی از مطالعات رابطه سطح سرمی FGFF21 با عوارض کلیوی در بیماران دیابتی نشان داده شده است. مطالعه آن4 و همکاران در سال 2012 در کره با هدف بررسی ارتباط سطح سرمی FGF21 با پارامترهای متابولیک در شرکت‌کنندگان با درجات متفاوتی از چاقی و تحمل گلوکز و درافرادباعوارض دیابت نوع 2(T2DM)، انجام شد. در این مطالعه سطح سرمی FGF21 ارتباط مثبت با نسبت آلبومین به کراتینین (ACR) در تمامی افراد به جز افراددیابتی نوع دو بعد ازتعدیل برای سن، جنس و نمایه توده بدنی، نشان داد (26). مطالعه  جاین5 و همکاران نیزدر سال 2012 در چین با هدف بررسی ارتباط بین FGF-21 و نفروپاتی دیابتی انجام شد(27).در این مطالعه میانه سطح FGF-21 سرم در بیماران دیابت نوع دو در مقایسه با گروه کنترل غیر دیابتی بالاتر بود و در گروه بیماران با میکرو و ماکرو آلبومینوری به‌طور معنی‌داری بالاتر از بیماران با آلبومینوری نرمال و گروه کنترل بود. همچنین سطح FGF-21 سرم به صورت مستقل با ترشح آلبومین ادراری در بیماران دیابت نوع 2 در ارتباط بود که این می‌تواند نشان‌دهنده تاثیرFGF-21 در ایجاد نفروپاتی دیابتی باشد. تفاوت در نتیجه مطالعه حاضر با سایر مطالعات در این زمینه احتمالاً ناشی از آن است که ماافراد دارای کراتینین بالاتر طبیعی حذف شدند.

نتیجه گیری

در  مطالعه حاضر رابطه مستقیم مثبتی بین سطح FGF21  با SGPTوجود داشت. مطالعات مقطعی متعددی موید ارتباط مثبت بین سطح FGF21 با کبد چرب غیر الکلی بوده است و حتی افزایش بیان کبدی FGF21 در بیوپسی کبدی این افراد به دست آمده است (29، 28). حتی در یک مطالعه سه ساله در افراد کبد چرب غیر الکلی پیشنهاد شده است که از اندازه گیری میزان این فاکتور به عنوان یک بیومارکر جهت بررسی پاسخ به درمان می توان استفاده نمود. در این مطالعه افرادی با کبد چرب غیر الکلی سطوح بالاتری از میزان FGF21   را داشتند و در مواردی که اجزای سندروم متابولیک در افراد بارزتر بود سطح این مارکر نیزافزایش بیشتری داشت که این باز موید تقش FGF21 در متابولیسم گلوکز ولیپید است. نتایج مطالعه فوق با مطالعه حاضر در زمینه رابطه بین سطح FGF21 با آنزیمهای کبدی همخوانی داشت.