نوع مقاله : مقاله پژوهشی
نویسندگان
1 استادیارطب سوزنی وماساژ / دانشکده طب سنتی ، دانشگاه علوم پزشکی مشهد ، مشهد ، ایران
2 متخصص پزشکی اجتماعی/ کمیته تحقیقات نظام سلامت ، معاونت درمان ، دانشگاه علوم پزشکی مشهد ،مشهد ، ایران
3 کارشناس پرستاری / اداره بیماریهای خاص ، معاونت درمان ، دانشگاه علوم پزشکی مشهد ،مشهد ، ایران
4 کارشناس فناوری اطلاعات / معاونت درمان ، دانشگاه علوم پزشکی مشهد ،مشهد ، ایران
5 کارشناس ارشد روانشناسی بالینی / اداره بیماریهای خاص ، معاونت درمان ، دانشگاه علوم پزشکی مشهد ،مشهد ، ایران
چکیده
کلیدواژهها
عنوان مقاله [English]
نویسندگان [English]
Introduction: phenyl alanin hydroxylase enzyme deficiency induces hyperphenylalaninemia. Without Treatment most of patients suffer from mental retardation. Early diagnosis is a critical implication. High incidence of consanguineous marriage is associated with high incidence of phenylketonouria in the population .
Subjects and Methods: All cases of pku who were identified in mashhad university of medical sciences until September 2013 are included in this study .There were 81 patients with pku. Data collected from these patients records.
Result: Incidences of new cases that identified by screening in 2012-2013 were 4 per 69347 live birth, 80% of pku patients had a positive history of consanguineous marriage in their parents. Only 10% of patients identified with screening in the first week of birth. In residual 90%, the most common reason for visiting doctor was retardation of development. The mean age of diagnosis in these patients was 19 months.
Conclusion: Public awareness from PKU screening, specially in infants born in consanguineous marriages is a critical preventive intervention for public health . With timely and proper treatment, most of patients gained from this regimen. Increase of attention of parents and physicians to benefits from infant screening within 3- 5 days of birth and correct follow up are critical public health interventions.
کلیدواژهها [English]
مقدمه :
فنیل کتونوری یک خطای متابولیسم است که به علت نقص در آنزیم فنیل الانین هیدروکسیلاز که فنیل الانین را به تیروزین تبدیل می کند ایجاد می شود .کمبود این آنزیم منجر به افزایش سطح فنیل الانین خون می شود .(1)
بدون درمان اغلب بیماران دچار عقب افتادگی ذهنی می شوند. به خوبی مشخص شده است که درمان مناسب نوزادان در خلال دو هفته اول زندگی پیامدهای بیماری را تغییر می دهد ومنجر به رشد ونمو طبیعی در نوزاد می شود ( 2-5).
به این علت ، تشخیص سریع در اولین روزهای زندگی اقدام اساسی است . غربالگری این بیماری توسط آزمونهای غربالگری نوزادی یک اقدام سلامت اجتماعی است که در پنجاه سال اخیر انجام می شود (6).
کسر هزینه – فایده غربالگری فنیل کتونوری در بسیاری از کشورها تحلیل شده است ونشان دهنده فواید این کار می باشد (7 -13).
بیماری فنیل کتونوری ، یک نفر به ازای هر 10000 الی 20000 تولد زنده را بسته به نقاط مختلف جهان درگیر می کند . شیوع این بیماری در کشورها وگروه های مختلف نژادی از میزان ا نفر در هر 4000 تولد در ایرلند شمالی تا 1 نفر در هر 71000 تولد در فنلاند متغیر است. برآورد کلی شیوع آن در اروپا و امریکا 1 نفر به ازای هر 10000 تا 20000 تولد است . (14)
بروز بالای ازدواج فامیلی در این مناطقی که شیوع بیماری بالاتر است مهمترین علت می باشد (1،14،15).
در طول چند سال اخیر چندین مطالعه بر بیماران فنیل کتونوری در ایرا ن انجام شده است (16-21).
گزارشات مبنی بر بروزنسبتا بالای بیماری در جمعیت وجود دارد، از یک نفر به ازای 3627 تا یک نفر به ازای 3700 نفر (16).
در یک مطالعه دیگر از غربالگری نوزادی در استان فارس طی سالهای 2000 تا 2005 بروز یک نفر به ازای هر 4698 گزارش شد (18).
در یک مطالعه بروز بالای بیماری در بین افراد دارای عقب ماندگی ذهنی از 1/2 % تا 5 % بود (21،16).
مهم ترین علامت بالینی ، بیماری عقب ماندگی ذهنی است .افراد مبتلا اساسا در مقایسه با گروه کنترل از نظر نمره ضریب هوشی ، کلامی ، تمرکز وکنترل موتور حرکتی متفاوت هستند (22).
ضریب هوشی بیماران معمولا زیر 50 است. میکروسفالی ، اختلالات شناختی ، ناهنجاریهای عصبی روانی ومشکلات روانی اجتماعی در این بیماران به وفور دیده می شود .
تشخیص بیماری براساس یافتن سطوح بالای فنیل الانین در سرم است (23 ، 24).
محدودیت مصرف فنیل الانین به کاهش سطح خونی آن و پیشگیری از اختلالات وآسیب های مغزی در این بیماران می شود. بهترین پیش اگهی در کنترل سطوح فنیل الانین خون قبل از اولین ماه تولد است (25).
از آنجا که مطالعه ای در مورد مشخصات اپیدمیولوژیک وبالینی این بیماران تاکنون در دانشگاه علوم پزشکی مشهد انجام نشده است ،این مطالعه برای توصیف بیماران فنیل کتونوری در استان خراسان رضوی طراحی شده است .این خصوصیات شامل سن تشخصیص بیماری ، فراوانی برحسب منطقه جغرافیایی ، میانگین سن فعلی افراد ، نسبت جنسیتی ، رابطه خویشاوندی والدین وفراوانی بیماری در سایر اعضا خانواده بیمار می باشد .
روش کار
این مطالعه یک مطالعه توصیفی مشاهده ای از نوع سری موارد می باشد وشامل کلیه موارد شناسایی شده بیماران تا مهرماه 1392 در دانشگاه علوم پزشکی مشهد می باشد که شامل 81 نفر است.
تشخیص افراد براساس سطح سرمی فنیل الانین سرم با روش HPLC تایید شده است .همه بیماران به درمانگاه غدد بیمارستان امام رضا مراجعه می کنندو اطلاعات مورد نیاز از پرونده های بیماران استخراج گردیده است ودر صورت نبود اطلاعات مورد نیاز تماس تلفنی گرفته شد واطلاعات تکمیل شدند .
متغیرهای وارد شده در چک لیست استخراج داده ها شامل سن زمان تشخیص ، سن زمان فعلی ، علایم بالینی زمان تشخیص ،علت مراجعه به پزشک قبل از تشخیص ، سابقه خویشاوندی در والدین ، سابقه کودک بیمار در خانواده و شهر محل تولد بیمار است.
داده های استخراج شده سپس وارد نرم افزار SPSS شده ومورد تجزیه وتحلیل اماری قرار گرفته شدند .
از آمار توصیفی جهت بیان خصوصیات دموگرافیک بیماران استفاده شد .
نتایج
تعداد 81 بیمار مبتلا به فنیل کتونوری در دانشگاه علوم پزشکی مشهد ثبت شده بود که از این تعداد یک نفر فوت کرده و پروند ه های دو نفر دیگر هم اطلاعات ناقص وبدون دسترسی داشتند .
از بین 78 بیمار باقی مانده مبتلا به فنیل کتونوری ،38 نفر(7/48 % ) دختر و 40 نفر (3/51 % ) پسر بودند. میانگین سن فعلی بیماران12 ± 8 سال بود . میانگین وزن هنگام تولد بیماران1340 ±3000 گرم ، میانگین قد هنگام تولد6±50 سانتی متر و میانگین دور سر هنگام تولد 3 ± 83/ 33سانتی متر بود . نسبت فامیلی در پدر ومادر بیماران در 80 % بیماران وجود داشت . تولد پره ترم در 24 % بیماران مثبت بود .از نظر وجود تاخیر تکاملی ، 78 % بیماران از انواع مختلف تاخیر تکاملی رنج می بردند .تشنج در 36 % بیماران وعقب افتادگی ذهنی در 60 % بیماران ، اختلال در راه رفتن در 50 % موارد ، اسپاسم عضلانی در 15 % موارد ، بوی بد در ادرار در 53 % موارد ، هایپو پیگمانتاسیون پوستی در 43 % موارد ، اوتیسم در 14 % موارد ، بیش فعالی در 76 % موارد ، سابقه بیماری در خواهر ویا برادر بیمار در 12 % بیماران و سابقه سقط خودبخودی در مادر در 21 % موارد مثبت بود (نمودار شماره 1).
از بین 78 بیمار ، 8 بیمار (10 % ) با غربالگری هفته اول شناسایی شده اند . میانگین سن زمان تشخیص سایر بیماران یک سال و7 ماه (با دامنه 1 ماه تا 14 سال ) بوده است.شایعترین علت مراجعه بیماران به پزشک قبل از تشخیص وجود تاخیر تکاملی ( گردن نگرفتن ، عدم راه رفتن ، عدم نشستن ، عدم صحبت کردن به موقع ) بوده است سایر علل مراجعه به پزشک به ترتیب عبارت بودند از روشن بودن پوست ومو نسبت به سایر خواهر وبرادران (9 نفر )، تشنج(8 نفر) ، بوی بد ادرار (5 نفر) ، بیش فعالی (4 نفر) ، سابقه خانوادگی مثبت (3 نفر) ، مشکلات پوستی (2 نفر) ، میکروسفالی (2 نفر ) ، کم تحرکی وخواب الودگی ( 2 نفر ) ، بی قراری ( 2 نفر ) )نمودارشماره2).
در طول سال 1391 فقط چهار مورد توسط غربالگری شناسایی شده بودند که با توجه به تعداد 69347 تولد زنده در آن سال بروز موارد شناسایی شده توسط غربالگری چهار مورد به ازای 69347 می باشد ( 1 نفر به ازای هر 17336 تولد زنده ).
از نظر توزیع جغرافیایی شهر محل سکونت بیمارا ن، 45 نفر ساکن مشهد ، 7 نفر ساکن نیشابور ، 6 نفر ساکن سبزوار ،5 نفر ساکن قوچان، 4 نفر ساکن کاشمر ، ، 2 نفر ساکن خواف ، 2 نفر ساکن کلات وهریک ازشهرهای فاروج ، سرخس ، درگز ، چناران ، گلبهار وتربت حیدریه هر کدام یک نفر بیمار داشتند .
هشت خانواده از بین بیماران دارای دو فرزند بیمار بودند ویک خانواده دارای 3 فرزند بیمار بودند .
بحث
بروز کلی بیماری در ایران براساس برنامه غربالگری نوزادان که از سال 1376 تا سال 1389 در سه دانشگاه علوم پزشکی کشور (تهران ، فارس ، مازندران ) صورت گرفته 1 نفر به ازای هر 8000 نفر جمعیت برآورد شده است ودا منه بروز برحسب مناطق مختلف کشور از ا نفر به ازای هر 3000 تا 1 نفر به ازای هر 60000 نفر متغیر است(26) باتوجه به این میزانها ، بروز موارد شناسایی شده توسط غربالگری در مطالعه حاضر بسیار کمتر است که نشان دهنده عدم شناسایی موارد بیشتر بیماری در جمعیت می باشد .
بروز بیماری در مطالعه شیراز ا نفر به ازای هر 4698 ودر شهرستان اقلید 1 نفر به ازای هر 382 نفر که شیوع بالای این بیماری در این منطقه به علت وجود یک ژن پاتوژن موسوم به اثر فاندر است (27).
میانگین سن زمان تشخیص در مطالعه حاضر 19 ماه بود که مشابه باسایر مطالعات انجام شده در ایران وسایر نقاط جهان که غربالگری بیماری فنیل کتونوری جز برنامه روتین غربالگری نوزادی نیست می باشد . میانگین سن زمان تشخیص در مطالعه دکتر اشراقی 20 ماه بوده است واغلب بیماران در اولین سال تولد خود شناسایی شده اند (28). میانگین سن تشخیص در افراد تشخیص داده شده با غربالگری در مطالعه مکزیک 18 روزه ودر سایر افراد 2 سال و8 ماه بود، سنی که دران اثرات مغزی بیماری ایجاد شده است واین مسئله بیان کننده نیاز برای برنامه های غربالگری است (29). سن تشخیص می تواند با برنامه های غربالگری برای نوزادان کاهش یابد ودر نتیجه پیشگیری ومدیریت عوارض بیماران به خصوص عوارض وپیامدهای سیستم مغزی عصبی پایدار بیماری بهتر شود .
مهم ترین علت عدم تشخیص، عدم وجود برنامه غربالگری روتین در نظام سلامت بوده است . به عنوان نمونه از سال 2006 که در مکزیک بیماری فنیل کتونوری در برنامه غربالگری روتین نوزادی قرار گرفت ، تعداد موارد شناسایی شده زودهنگام افزایش یافته است. (29)
ترکیب جنسیتی بیماران در این مطالعه 38 نفر (7/48 % ) دختر و 40 نفر (3/51 % ) پسر بودند که با اختلاف کمی در پسران بیشتر است که با توجه به اینکه بیماری یک بیماری اتوزوم مغلوب است قابل پیش بینی است که در پسران بیشتر باشد . درمطالعه شیراز 70 % بیماران پسر بوده اند (27).
سابقه بیماری در سایر اعضا خانواده در 12 % بیماران وجود داشت که در مطالعه شیراز میزان سابقه خانوادگی بیماری 10 % ، در مطالعه مکزیک 12 % گزارش شد (27،29).
شایعترین علامت بالینی بیماران که منجربه مراجعه به پزشک شده است در مطالعه حاضر تاخیر تکاملی ( گردن نگرفتن ، عدم راه رفتن ، عدم نشستن ، عدم صحبت کردن به موقع ) بوده است
از نظر وجود رابطه خویشاوندی در پدر ومادر بیماران در این مطالعه در 80 % موارد مثبت بود که عدد بالایی است ، درمطالعه شیراز این رقم 60 % ، درمطالعه مازندران 60 % ودر مطالعه دیگری 82 % بیماران حاصل ازدواج خویشاوندی بودند (18، 19 ،28).
در یک مطالعه میزان کلی ازدواجهای فامیلی در ایران 6/38 % برآورد شده است که ازدواجهای با درجه اول فامیلی 9/27 % راشامل می شوند وشایع ترین فرم ازدواج فامیلی است ( 17). با توجه به شیوع بالای ازدواجهای فامیلی در ایران لزوم توجه بیشتر به غربالگری ومدیریت بیماری فنیل کتونوری لازم وضروری به نظر می رسد .
10 % بیماران با غربالگری نوزادی شناسایی شده اند که در مطالعه شیراز این میزان 8 % ، در مطالعه مکزیک 17 % بوده است .( 27- 29). درمطالعه مازندران قسمت اعظم بیماران بدون غربالگری شناسایی شدند وتوسط علایم بالینی بیماری شناسایی شدند (28).
در مطالعه اصفهان که بر بیماران دچار عقب افتادگی ذهنی شدید انجام گرفته بود دیده شد ، 2/2 % از این افراد دارای ژن بیماری فنیل کتونوری بوده اند این میزان در سایر کشورهای جهان بین 1 تا 3 % است (21).
57 % بیماران ساکن مشهد بوده اند ومابقی، 43 % ساکن سایر شهرستانها که این مسئله می تواند به علت جمعیت بیشتر شهر مشهد ، شناسایی وبیمار یابی بهتر بیماران بوده است .
.نتیجه گیری
با توجه به اینکه موارد شناسایی شده در سال 1391 نسبت به برآورد کشوری وزارت بهداشت درمان وآموزش پزشکی در سال 1389 که 1 نفر به ازای هر 8000 نفر بوده است کمتر از نیمی از آن است احتمال شناسایی نشدن سایر کودکان مبتلا را القا می کند .
از طرفی چون 80 % بیماران حاصل ازدواج فامیلی هستند، لذا توجه به غربالگری خصوصا در ازدواجهای فامیلی ضروری به نظر می رسد وانجام غربالگری در این گروه از جمعیت منجر به کاهش بار بیماری خواهد شد .
با توجه به اینکه کودک مبتلا در ابتدای تولد طبیعی است وعقب ماندگی ذهنی به تدریج پیشرفت می کند وطی چند ماه آشکار می شود بنابراین امکان مداخله موثر وجود دارد .کودک در صورتی که تحت درمان قرار نگیرد ، به ازای هرماه 4 نمره از ضریب هوشی خود را از دست می دهدیعنی تا پایان سال اول 50 نمره از ضریب هوشی خود رااز دست می دهد . عقب ماندگی ذهنی در این بیماری شدید است وکودک مبتلا دچار بیش فعالی می شوند .
برخلاف آنچه که در کشورهای توسعه یافته رخ می دهد، جایی که بیماری فنیل کتونوری با درمان به موقع از یک بیماری علامتدار به یک ویژگی ژنتیکی تبدیل شده است ، در کشورهای کمتر توسعه یافته همچنان بیماران را با فنوتیپ کامل بیماری درمان می کنند .
به طور کلی ، باید همه پزشکانی که بیماران مبتلا به عقب افتادگی ذهنی و یا مشکلات رفتاری را درمان می کنند باید این بیماری را در تشخیص افتراقی های خود در نظر بگیرند.
با توجه به اینکه شروع درمان به موقع تا قبل از یک ماهگی بهترین پیش آگهی را در درمان بیماران دارد لذا توجه و آگاهی خانواده ها وپزشکان عمومی در این امر بسیار حائز اهمیت است .
با درمان به موقع 90 % افراد از رژیم مناسب سود می برند .غربالگری باید برای تمام افراد خانواده فرد بیمار انجام شود .
جهت ارتقا برنامه غربالگری در کشورهایی که این امر تحت اقدام است استراتژیهای زیر مورد توجه است : آگاهی والدین وپزشکان عمومی در مورد فواید غربالگری نوزادی ، پرسنل آگاه ومجرب در مورد نمونه گیری مناسب در روزهای 3- 5 تولد ، پی گیری ومستندسازی موارد با آزمایش غربالگری .
لزوم توجه به برنامه غربالگری به همراه برنامه مشاوره جهت موارد مثبت ویا افرادی که در خانواده فرد بیمار دارندبسیار ضروری است تا از بروز بیمار ی در سایر اعضا خانواده جلوگیری شود .
علاوه برلزوم اجرای برنامه غربالگری در کشور باید از یک نظام کنترل کیفی نیز برای غربالگری نوزاد استفاده کرد تا عملکرد این برنامه را تضمین کند تا شاهد کاهش بروز فنوتیپ بیماری در جامعه باشیم .